Ein Doppelagent sorgt für Überraschungen

Schaltet man in Zellen ein Enzym ab, das eine wichtige Rolle innerhalb des Zucker-Stoffwechsels, der Glykolyse, spielt, sollte die Zelle eigentlich Probleme bekommen. Tatsächlich kann auch das Gegenteil der Fall sein: Die Zellen werden viel widerstandsfähiger gegen eine bestimmte Form des Zelltods - der Ferroptose.

Überraschenderweise sorgt die pharmakologische Blockade dieses Enzyms mit einem speziellen Hemmstoff für genau den entgegengesetzten Effekt: Dieser Eingriff macht die Zellen empfindlicher für den Zelltod. Der Grund dafür: Der Hemmstoff arbeitet als pharmakologischer „Doppelagent“. Er blockiert zwar einerseits das Enzym, attackiert aber gleichzeitig ein anderes wichtiges Schutzprotein. Die Zelle verliert damit einen ihrer wichtigsten Abwehrmechanismen und stirbt ab.

Das sind die zentralen Ergebnisse einer neuen Studie von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU). Verantwortlich dafür ist Antje Gohla, Professorin für Biochemische Pharmakologie am Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie. Die Ergebnisse seiner Untersuchungen hat das Team jetzt in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlicht.

Ein wichtiger Akteur bei neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs

Zum Hintergrund: In der medizinischen Forschung rückt die Ferroptose immer stärker in den Fokus. Dabei handelt es sich um einen eisenabhängigen, oxidativen Prozess, der die Stabilität der Zelle zerstört. Da einige Tumore, insbesondere hochaggressive, therapieresistente Tumore, empfindlich auf diesen Mechanismus reagieren, wird die Ferroptose als vielversprechender Ansatz für neue Therapien gesehen. Bei neurodegenerativen Erkrankungen oder Gewebeschäden kommt der gegenteilige Ansatz zum Tragen: hier ist genau diese Form des Zelltods schädlich und soll verhindert werden, um die Zellen besser zu schützen.

Einen möglichen Schalter dafür könnte das Team um Antje Gohla jetzt identifiziert haben. „Wir haben uns bei unseren Untersuchungen zunächst auf das Enzym Phosphoglykolat-Phosphatase (PGP) konzentriert“, erklärt die Pharmakologin. Normalerweise stellt PGP den reibungslosen Ablauf der Glykolyse sicher. Die aktuellen Untersuchungen belegen jedoch, dass das Fehlen von PGP Zellen überraschenderweise widerstandsfähiger gegen Ferroptose macht. „Dieser Schutz basiert auf einem sogenannten ‚Metabolic Rewiring‘, einer fundamentalen Umprogrammierung des Zellstoffwechsels“, erklärt Gohla.

Infolge dieser Umprogrammierung gestaltet die Zelle ihren Stoffwechsel grundlegend neu. Über verschiedene Zwischenstufen wird der Fluss der Glukose umgeleitet, und die Zelle maximiert die Produktion schützender Antioxidantien. Damit werden „PGP-defizienten Zellen“ deutlich widerstandsfähiger gegen oxidativen Stress.

Eine paradoxe Entdeckung

Auf der Suche nach Wirkstoffen, die diesen Prozess aktiv in Gang setzen können, haben sich Gohla und ihr Team auf die Substanz CP1 konzentriert. Diese hatten sie bereits in einer früheren Arbeit als den weltweit ersten experimentellen PGP-Inhibitor identifiziert. Der Wirkstoff, dessen Name für Compound 1 steht, bot sich damit als das ideale Werkzeug für ihr Experiment an.

Die paradoxe Entdeckung: Als die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler CP1 einsetzten, passierte genau das Gegenteil von dem, was sie erwartet hatten: Anstatt die Zellen zu schützen, machte der Wirkstoff sie deutlich empfindlicher für den Zelltod. Die detaillierte Analyse entlarvte CP1 als einen pharmakologischen „Doppelagenten“. „CP1 blockiert nicht nur PGP, sondern attackiert gleichzeitig das wichtige Schutzprotein FSP1“, erklärt Gohla.

Dabei nutzt CP1 einen besonderen Mechanismus: Es bringt das Schutzprotein dazu, sich zu Klumpen zusammenzulagern. Vermutlich verliert FSP1 dadurch seinen Platz an der Zellmembran und kann seine schützende Aufgabe nicht mehr wahrnehmen. Die Zelle verliert so einen ihren wichtigsten Abwehrmechanismen und stirbt ab.

Molekulare Grundlage für neue Wege in der Krebstherapie

Die Entdeckung der dualen Hemmung von PGP und FSP1 eröffnet strategische Optionen für die Entwicklung künftiger Medikamente. Insbesondere für Tumoren, die stark von Zucker abhängig sind – sogenannte hoch-glykolytische Tumoren – und oft Resistenzen gegen klassische Therapien aufweisen, bietet dieser Ansatz Potenzial. Diese neuen Erkenntnisse können somit als molekulare Grundlage dienen, um künftig durch Kombinationstherapien gezielter in das Gleichgewicht zwischen Zellschutz und Zelltod einzugreifen.

Originalpublikation

Metabolic rewiring driven by phosphoglycolate phosphatase deletion inhibits ferroptosis. Marian Brenner, Sina Höhlein, Paul Wirth, Leon Neidt, Melina Lappe, Elisa Hopke, Eirini Sfakianaki, Martina Fischer, Kerstin Hadamek, Angelika Keller, Sebastian Bothe, José Pedro Friedmann Angeli, Anna M. Schmoker, Arminja N. Kettenbach, Agnes Fekete, Werner Schmitz, Ingrid Tessmer, Elisabeth Jeanclos, Antje Gohla. Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aeb2368

Kontakt

Prof. Dr. Antje Gohla, Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie,
T +49 931 31-80099, antje.gohla@uni-wuerzburg.de