IZKF-Projektförderung

Projekttitel

Induktion von regulatorischen T-Zellen vom Gedächtnistyp bei der Allergen-Immuntherapie

Projektleiter

• Prof. Dr. Manfred Lutz
  Institut für Virologie und Immunbiologie
• PD Dr. Andreas Kerstan
  Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Laufzeit

01.07.2020 - 30.06.2022

Abstract

Die Allergen-Immuntherapie (AIT, Desensibilisierung) ist die einzige kausale Therapie von IgE-vermittelten Allergien. Dabei besitzt die AIT mit Wespengift mit einer Wirksamkeit von über 95% ein Alleinstellungsmerkmal. Trotz dieser beeindruckenden Toleranzinduktion beim Menschen ist es bisher nicht gelungen, die genauen immunologischen Vorgänge für den klinischen Nutzen unzureichend wirksamer AITs zu entschlüsseln. In dem Projekt werden die immunologischen Schaltstellen des Übergangs von der initialen zur langfristigen Toleranzinduktion in einem Mausmodell der AIT gegen das Modellantigen Ovalbumin (OVA) untersucht. Die funktionelle Rolle verschiedener Populationen tolerogener dendritischer Zellen bei der Generierung regulatorischer T-Zell-Subsets (Tr1, Foxp3+ Treg) in den verschiedenen Phasen eines etablierten AIT-Schemas wird anhand verschiedener Stämme genetisch veränderter Mäuse (cre/lox, Reporter, KO) analysiert. Zusätzlich erfolgen RNA-Sequenzierungen und die Analyse von Blutproben von Patienten, die eine AIT mit Wespengift erhalten. Wir erwarten von dem Projekt neue Erkenntnisse über wesentliche Schalter einer erfolgreichen AIT, die die Grundlage für bessere Therapien von IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen bilden könnten.

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Institut für Virologie und Immunbiologie
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Projekttitel

Die Rolle von Bakterien und Viren bei der erworbenen Thrombozytendysfunktion von Patienten mit Sepsis

Projektleiter

• Prof. Dr. Harald Schulze
  Institut für Experimentelle Biomedizin I
• PD Dr. Dirk Weismann
  Medizinische Klinik und Poliklinik I

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Sepsis und Septischer Schock stellen eine gemeinsame Endstrecke heterogener Infektions-Erkrankung dar, in deren Folge es zu einer dysregulierten Immunantwort kommt und die bis zum Multiorganversagen voranschreiten kann. Die Zahl der Thrombozyten steigt oft im Rahmen der initialen Entzündungsreaktion an (reaktive Thrombozytose), sinkt dann aber massiv ab (disseminierte Verbrauchskoagulopathie). Die Thrombozytenzahl findet auch Eingang in die Beurteilung der Schwere der Erkrankung (SOFA-Score). Eine veränderte Thrombozytenfunktion bei Sepsis ist bislang nur unzureichend untersucht worden. Unsere Vordaten legen nahe, dass es trotz der heterogenen Grunderkrankung zu einer selektiven Beeinträchtigung des ITAM-Signalwegs kommt, was zu einem Verlust der vaskulären Integrität (capillary leak) beitragen könnte. Durch einen komplementären Einsatz von Durchflusszytometrie, Aggregometrie und Western Blotting konnten wir bei bislang allen untersuchten Sepsis-Patienten zeigen, dass sie bei Aufnahme auf die Intensivstation eine stark reduzierte Reaktivität der Thrombozyten im ITAM-Signalweg nach Aktivierung des Kollagen-Rezeptors GPVI oder des C-Typ Lectins (CLEC-2) aufweisen, während Agonisten für andere Rezeptoren nur wenig beeinträchtigt sind. In diesem Forschungsprojekt planen wir
(1) die systematische Charakterisierung dieses Defekts zu definierten Zeitpunkten im Krankheitsverlauf,
(2) die Durchführung von Kreuzinkubationen zur Studie inwieweit die inhibitorischen Aktivitäten durch humorale oder zelluläre Faktoren auf Thrombozyten vom Gesundspender übertragen werden können und
(3) die Etablierung und Durchführung einer prospektiven Kohortenstudie als Pilotstudie zur Dokumentation und Korrelation unserer Befunde mit klinischen Parametern bzw. Confounders. Perspektivisch sollen mittels Multiplex- oder -omics-Ansätzen mögliche Faktoren in Plasma oder auf Leukozyten von Patienten weiter identifiziert und untersucht.

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Experimentelle Biomedizin Lehrstuhl I
Medizinische Klinik I 

Projekttitel

Charakterisierung der neonatalen intestinalen Immunantwort und Barrierefunktion in humanen Dünndarm-Organoiden

Projektleitung

• Prof. Dr. Nicolas Schlegel
  Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie
• Dr. Sina Bartfeld

  Institut für Molekulare Infektionsbiologie

Laufzeit

01.07.2020 - 30.06.2023

Abstract

Die nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist eine oft fatal verlaufende Erkrankung Frühgeborener. Besonderheiten der immunologischen und physikalischen Barrierefunktionen des unreifen Darmepithels scheinen eine zentrale Rolle in der Pathogenese zu spielen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind nur teilweise verstanden. Die Entwicklung neuer Primärzellmodelle, sog. Organoide, eröffnet die Möglichkeit, erstmals ein geeignetes in vitro-Modell zu etablieren. Dennoch gibt es bislang nur wenige Studien in neonatalen intestinalen Organoiden. Vor dem Hintergrund einer eigenen Biobank adulter Darm-Organoide sollen in diesem Projekt Dünndarm-Organoide Frühgeborener mit und ohne NEC und Neugeborener generiert, und die immunologische und physikalische Barrierefunktion des neonatalen Epithels systematisch untersucht werden. Mittels RNA-Sequenzierung und qRT-PCR werden Expressionsprofile erstellt sowie Besonderheiten und Reife-abhängige Charakteristika untersucht; Westernblot, Immunfluoreszenz und Durchflusszytometrie dienen der Proteinanalyse. Im Fokus stehen zentrale Komponenten der angeborenen Pathogen-Erkennung und assoziierter Signalwege. Die Analyse der Epithelintegrität erfolgt durch transepitheliale Widerstandsmessung und Westernblot bzw. Immunhistochemie junktionaler Proteine. Nachfolgende Experimente untersuchen die Zyto- und Chemokinantwort und NF-?B-Aktivierung sowie Epithelbarriere in Stimulus-exponierten Organoiden - mittels qRT-PCR, bead-basierter Multiplex-Analyse und Immunfärbung. Erstmals erfolgt ein Vergleich in Organoiden Früh- und Neugeborener, daneben in neonatalen und adulten Organoiden. In dieses interdisziplinäre Projekt geht die Expertise dreier bereits kooperierender Arbeitsgruppen vortrefflich ein. Die dargestellten Arbeiten sollen wesentlichen Aufschluss über zentrale Mechanismen der NEC geben und beteiligte Gene, Genprodukte und Signalkaskaden identifizieren, um langfristig die Entwicklung gezielter präventiver und therapeutischer Strategien zu ermöglichen.

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Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie
Institut für Molekulare Infektionsbiologie

Projekttitel

Identifizierung neuer paranodaler und nodaler Autoantigeen bei Immunneuropathien

Projektleitung

• Frau PD Dr. Kathrin Doppler
  Neurologische Klinik und Poliklinik
• Dr. Hans Maric
  Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik

Laufzeit

01.07.2020 - 30.06.2023

Abstract

Funktionsstörungen führen können. Betroffenen Patienten erleiden häufig schwere körperliche Beeinträchtigungen. Ein Teil der Immunneuropathien ist Autoantikörper-vermittelt, jedoch konnte bisher nur ein Bruchteil der existierenden Autoantigene identifiziert werden, was die diagnostischen und therapeutischen Optionen deutlich begrenzt. Das zentrale Ziel unseres Vorhabens ist es daher, neue Autoantigene und Autoantikörper innerhalb besonders anfälliger und kritischer Strukturen des menschlichen peripheren Nervensystems zu identifizieren. Dazu kombinieren wir zwei komplementäre Verfahren: Patientenseren werden zunächst nach Immunreaktivität gegen spezifische Nervenstrukturen klassifiziert und anschließend in hochsensitiven, aber fokussierten proteomischen Screens analysiert. Die Vorauswahl der Seren erfolgt durch Immunfluoreszenz-basierte Bindungsstudien an Nervenfasern und primären Nervenzellkulturen. Der anschließende Antigen-Screen erfolgt direkt am Patientenserum durch proteomische, Microarray-basierte Verfahren. Insbesondere hochdichte Peptid-Microarrays werden zur Feinkartierung und Charakterisierung von Autoantigenepitopen eingesetzt. Die Pathogenese nodaler und paranodaler Autoantikörper soll auf molekularer Ebene entschlüsselt werden und spezifische Phänomene, wie das sogenannte Epitope-Spreading im Krankheitsverlauf erfasst werden. Die Bestimmung der exakten Bindungsepitope schafft auch die nötigen Vorraussetzungen das therapeutische Potential einer Neutralisation der identifizierten pathogenen Autoantikörper zu bewerten. Zusammengenommen kann unser Vorhaben damit unmittelbar die Diagnose und konsekutiv auch die Therapie von Immunneuropathie Patienten verbessern.

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Neurologische Klinik und Poliklinik
Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik 

Projekttitel

Analyse der tumorbiologischen Funktion von Mechanotransduktion in 3D-Modellen für die Myelom-Knochenerkrankung

Projektleiterinnen

• Prof. Dr. Regina Ebert
  Lehrstuhl für Orthopädie
• Prof. Dr. Franziska Jundt
  Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit

01.07.2020 - 30.06.2023

Abstract

Das Multiple Myelom (MM) ist durch klonale Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert, die große Mengen monoklonaler Immunglobuline ausscheiden. MM-Zellen infiltrieren diffus das Knochenmark oder wachsen als multiple fokale Läsionen. Sie hemmen die Differenzierung von Osteoblasten und stimulieren die Funktion der Osteoklasten. Dadurch entwickelt sich die charakteristische Myelom- Knochenerkrankung, die mit einer gesteigerten Knochenresorption, osteolytischen Knochenläsionen sowie mit einem erhöhten Frakturrisiko einhergeht. Unsere Vorarbeiten im MOPC315.BM-Mausmodell zeigen, dass durch mechanische Belastung des Myelom-infiltrierten Knochens osteoanabole Effekte erzeugt werden können. Dieser Einfluss auf das Knochen-Mikroenvironment verursacht zudem tumorbiologische Effekte und geht mit einer Verringerung der Tumorlast und der Disseminierung der MM-Zellen einher. Durch Hochdurchsatz-RNAseq-Analysen konnten wir eine Reihe von Kandidatengenen identifizieren, die für die osteoanabolen und tumorbiologische relevanten Effekte der Mechanotransduktion in der Myelom-Knochenerkrankung verantwortlich sein könnten. Parallel dazu zeigen unsere Arbeiten in 2D-Zellkulturmodellen, dass (1) Myelomzellen und skelettale Vorläuferzellen in der direkten Kokultur Kontakt-induzierte Zielmoleküle hoch- und herunterregulieren und (2), dass Mechanotransduktion in mesenchymalen Stammzellen durch konditionierte Medien aus MM-Zellkulturen moduliert werden kann. In dem hier beantragten Projekt sollen geeignete 3D-Modelle für die Myelom-Knochenerkrankung etabliert werden, die die funktionelle Analyse mechanobiologischer Effekte (fluid-flow) auf MM-Zellen und deren Mikroenvironment erlauben. Dabei sollen die Kandidatengene in vitro funktionell validiert werden, die wir in unserem MOPC315.BM-Modell identifiziert haben. Die Charakterisierung der molekularen Mechanismen von Mechanotransduktion im 3D-Modell wird dazu beitragen, neue Targets für die Behandlung der Myelom-Knochenerkrankung zu bestimmen. 

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Lehrstuhl für Orthopädie
Medizinische Klinik und Poliklinik II

Projekttitel

CD30 als therapeutische Angriffsstruktur in kutanen T-Zell- Lymphomen

Projektleiterinnen

• PD Dr. med. Marion Wobser 
  Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
• Dr. rer. nat. Katja Maurus
  Pathologisches Institut

Laufzeit

01.07.2021 - 30.06.2023

Abstract

Kutane T-Zell-Lymphome zeigen in fortgeschrittenen Stadien eine schlechte Prognose. Die neu zugelassene Therapie mit dem CD30-Immunotoxin Brentuximab vedotin (BV) verbesserte deutlich die therapeutischen Erfolge. Limitierend ist hierbei allerdings, dass
a. nur ca. 50% aller kutanen T-Zell-Lymphome CD30 exprimieren,
b. die Regulation und Funktion von CD30 in kutanen T-Zell-Lymphomen weitgehend unverstanden sind,
c. bei mit BV behandelten Patienten häufig eine therapiebegrenzende Nervenschädigung auftritt.

Somit bedarf es einer weiteren Erforschung und Optimierung dieses zielgerichteten Therapieansatzes.
Ein Ziel des vorliegenden Projektes ist es, die Funktion und Regulation von CD30 in kutanen T-Zell-Lymphomen zu charakterisieren. Eine Grundlage wird hierbei das massive parallel sequencing von Gewebeproben sein. Außerdem sollen in vitro durch das Screenen von CD30-Reporterzellen mittels einer Inhibitor-Library CD30-regulierende Signalwege identifiziert werden. Mutationen bzw. detektierte Signalwege werden anschließend in vitro u.a. durch Überexpression von (mutierten) Proteinen bzw. mittels knock-down/out-Experimenten funktionell charakterisiert.
Ein weiteres Ziel ist die Optimierung der CD30-gerichteten Therapie beim kutanen T-Zell-Lymphom, welche wir in vitro und im Mausmodell präklinisch evaluieren.

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Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Pathologisches Institut

Projekttitel

Organoid-Immunzell-Ko-Kultur-Modelle der Immunevasionsmechanismen in Kopf-Hals-Krebs

Projektleiter

• Dr. Kai Kretzschmar
  Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (MSNZ)
• PD Dr. med. Dr. med. dent. Stefan Hartmann
  Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome (HNSCC) gehören zu den häufigsten Krebsarten. Die Standardbehandlung dieser Krebsart umfasst chirurgische Eingriffe in Kombination mit Strahlen und/oder Chemotherapie. Die Überlebensraten sind jedoch gering und die Rezidivraten hoch. Immuncheckpointinhibition (ICI) wurde vor kurzem als Therapie von metastasiertem oder rezidiviertem HNSCC zugelassen. Es sprechen jedoch nur etwa 15-20% der Patienten auf die Behandlung an. Deshalb ist es von großer Bedeutung die Gründe für das Therapieversagen zu finden und Methoden zu entwickeln, die das Ergebnis einer ICI-Behandlung vorhersagen. In unserem Projekt wollen wir ein neuartiges, auf Organoidtechnologie basierendes, immunonkologisches Modelsystem entwickeln, um Mechanismen der ICI-Therapieresistenz im HNSCC zu untersuchen. Organoide sind in vitro erzeugte dreidimensionale Zellverbände, die ihr Ursprungsgewebe akkurat nachbilden. Wir haben Protokolle für die Züchtung von Organoiden aus Krebs- und aus Normalgewebe der Mundschleimhaut entwickelt, welche wir anwenden werden, um eine Biobank aus Patientenproben aufzubauen. Der Erfolg von ICI basiert auf der Reaktivierung von T-Killerzellen, die gegen Tumorgewebe gerichtet sind. Wir werden diesen Prozess nutzen, um mit Hilfe von HNSCC-Organoiden patientenspezifische tumorreaktive T-Zellen zu züchten. Um die spezifische Immunität gegen das Tumorgewebe zu validieren, werden wir Organoid-Tötungsanalysen durchführen. Anschließend werden wir die Genexpressionsprofile von Organoiden mit erfolgreicher T-Zellzüchtung mit denen von Organoiden ohne T-Zellaktivierung vergleichen, um potentielle Markergene für die Immunevasion zu identifizieren. Dieses innovative Projekt bringt Partner aus klinischer Forschung und Grundlagenforschung zusammen. Gemeinsam werden wir neue immunonkologische Methoden entwickeln und die Mechanismen der Immunevasion im HNSCC besser verstehen, um so langfristig den Behandlungserfolg beim Einsatz von ICI-Therapeutika zu erhöhen.

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Institut für Virologie und Immunbiologie
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie

Projekttitel

Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von CAR T-Zellen in präklinischen Tumormodellen beim Glioblastom

Projektleitung

• Dr. med. Vera Nickl
  Neurochirurgische Klinik und Poliklinik
• Dr. rer. nat. Thomas Nerreter
  Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste maligne Hirntumor des Erwachsenenalters mit infauster Prognose und einem mittleren Überleben von 14,6 Monaten. Neue Therapieansätze werden dringend benötigt. Die CAR (Chimärer Antigenrezeptor) T-Zell-Therapie hat bei hämatologischen Erkrankungen bereits gute Therapieerfolge erzielt, bei soliden Tumoren ist die Wirksamkeit bislang noch stärker begrenzt, beim GBM etwa ist eines der größten Hindernisse die hohe intrapersonelle Antigenheterogenität; zudem wird es von der Blut-Hirn-Schranke (BHS) vom Blutkreislauf abgeschirmt. Um diese Barrieren zu überwinden, haben wir eine ausführliche Antigenselektion für geeignete Targets vorgenommen und möchten zudem untersuchen, inwieweit eine T-Zell-Optimierung zur besseren Überwindung der BHS beiträgt. Wir konnten in unseren Vorversuchen zeigen, dass GBM- und Patientenzelllinien nicht die Oberflächeneigenschaften des GBM repräsentieren und für weitergehende Untersuchungen der CAR T-Zell Eigenschaften und die Interaktion mit GBM-Zellen ungeeignet sind. Daher sind patientennahe ex vivo Modelle nötig; wir konnten sowohl flexibel einsetzbare 3D-Organoide als auch 2D-Tumorslices, welche zusätzlich das Tumormicroenvironment repräsentieren, in unserem Labor etablieren. Drei CAR-Konstrukte haben sich in unseren in vitro Vorversuchen in Bezug auf die kardinalen CAR T-Zell Funktionen (Zytotoxizität, Zytokinproduktion und Proliferation) im Vergleich zu anderen Konstrukten durchgesetzt. Ziel des Projektes ist es a) die Antitumorreaktivität der CAR T-Zellen gegen diese Targets bei Anwendung auf primären GBM-Organoiden und Tumorslices und b) die Antitumorreaktivität der CAR T-Zellen im Mausmodell zu charakterisieren. Wir möchten dazu die CAR T-Zellen zunächst intracerebral verabreichen und bei erfolgreicher Testung den Weg der i.v. Applikation im murinen Modell nach Anpassung der Zellen zur besseren Passage der BHS beschreiten.

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Neurochirurgische Klinik und Poliklinik 
Medizinische Klinik II 

Projekttitel

Strukturelle und funktionelle Charakterisierung von Hemibodies und ihren Zielantigenen

Projektleitung

• Dr. med. Thomas Bumm 
  Medizinische Klinik und Poliklinik II
• Dr. rer. nat. Florian Sauer
  Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
• Prof. Dr. rer. nat. Caroline Kisker
  Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Zielgerichtete T-Zell vermittelte Immuntherapien verändern die heutige Krebsmedizin. Geeignete Zielantigene für diese hoch effektiven Therapien sind jedoch rar. Das führt dazu, dass diese Strategien bisher auf wenige Tumortypen beschränkt sind. Um diesen Nachteil aller aktuellen zielgerichteten T-Zell vermittelten Immuntherapien zu überwinden, haben wir eine neue Antikörpertechnik (Hemibody Technologie) entwickelt, die aus zwei komplementären Antikörper-Hälften besteht und gegen eine Antigenkombination anstelle eines einzelnen Zielantigens gerichtet ist. Jede Hälfte (Hemibody) enthält ein Antigen-spezifische Bindedomäne (scFv) an welches entweder die variable leichte (VL) oder variable schwere (VH) Kette eines Anti-CD3-Antikörpers fusioniert ist. Wenn die beiden Hemibodies gleichzeitig ihr jeweiliges Antigen auf einer doppelt-Antigen positiven Zelle binden, werden sie ausgerichtet und können erst jetzt die ursprüngliche CD3-Bindungsstelle wieder herstellen um T-Zellen zu binden und zu aktivieren. Einzel-Antigen positive Zellen werden verschont. Anhand präklinischer Modelle für das Multiple Myelom konnten wir zeigen, dass Myelom spezifische Hemibodies ausschließlich T-Zellen gegen doppelt-Antigen positive Myelomzellen aktivieren und einzel-Antigen positive Zellen verschonen. Diese neue Hemibody-Technik ermöglicht eine hoch präzise Immuntherapie von Krebserkrankungen, für die es bisher keine Immuntherapien gibt. Ziel dieses Projekts ist es grundlegende Fragen zur Hemibody-Architektur zu lösen. Ein besseres Verständnis, wie die einzelnen Hemibody-Domänen aufeinander ausgerichtet sind und sich gegenseitig beeinflussen, wird entscheidend sein, um diese neuartige Technik für die klinische Anwendbarkeit weiterzuentwickeln. In einer interdisziplinären Forschungskooperation wollen wir daher mittels Kristallstrukturanalyse verschiedene Hemibody-Formate untersuchen und gleichzeitig alternative Expressionsmethoden verfolgen, um die Hemibody Produktion zu erhöhen.

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Medizinische Klinik II 
Rudolf-Virchow-Zentrum - Center for Integrative and Translational Bioimaging 

Projekttitel

Untersuchungen zur Ferroptose in nicht-alkoholischer Steatohepatitis - hepatozellulärem Karzinom

Projektleitung

• Dr. rer. nat. Jose Pedro Friedmann Angeli
  Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
• Prof. Dr. med. Andreas Geier
  Medizinische Klinik und Poliklinik II
• Prof. Dr. rer. nat. Antje Gohla
  Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Die Identifizierung effektiver therapeutischer Angriffspunkte ist von vordringlicher klinischer Bedeutung bei dem mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis assoziierten, hepatozellulären Karzinom (NASH-HCC). Neueste Befunde deuten darauf hin, dass Ferroptose eine wichtige Rolle in NASH und HCC spielen könnte. Eine systematische Analyse der humanen oder murinen Leber wurde jedoch noch nie unter diesem Aspekt durchgeführt. Unser proof-of-concept Antrag soll diese Wissensbasis schaffen. Der Projektvorschlag hat drei Hauptziele, die mit drei ineinandergreifenden Arbeitspaketen erreicht werden sollen. Erstens werden wir eine umfassende Analyse von Patientenmaterial der Würzburger NAFLD Kohorte und der Würzburger Leberkrebs Kohorte durchführen, um zu verifizieren, ob Ferroptose an der Pathologie von humanem NASH und NASH-HCC beteiligt ist. Zweitens werden wir ferroptotische Signaturen in Mauslebern untersuchen. Hierzu steht ein ernährungsinduziertes Fettleber (NAFLD)-NASHHCC Modell, sowie ein Fettleber-unabhängiges HCC-Modell zur Verfügung. In diesen beiden Modellen werden wir mit Hilfe vorhandener gendefizienter Mäuse den Einfluss des neu entdeckten Ferroptose Suppressor Proteins FSP1 auf die NAFLD-NASH-HCC Pathologie und –Progression überprüfen. Drittens werden wir in funktionellen Studien an humanen und murinen organotypischen Leberschnitten ex vivo neue Ferroptose-modifizierende pharmakologische Optionen erforschen. Insbesondere werden wir die Beteiligung von FSP1 an Entzündung und Immunantwort in der Leber analysieren, und die Machbarkeit
einer pharmakologischen FSP1-Inhibition evaluieren. Zusammengefasst wird dieser Ansatz grundlegende Informationen zu humanen und murinen Ferroptose-Signaturen bei NAFLD-NASH-HCC liefern; zeigen, ob FSP1 eine geeignete Zielstruktur für die Behandlung therapieresistenter Lebertumore darstellt; und das Fundament für zukünftige mechanistische und translationale Studien legen.

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Rudolf-Virchow-Zentrum - Center for Integrative and Translational Bioimaging 
Medizinische Klinik II 
Institut für Pharmakologie und Toxikologie 

Projekttitel

Tissue Regeneration in Musculoskeletal Diseases

Projektleiterin

• Dr. Marietta Herrmann
  Muskuloskelettales Centrum Würzburg

Laufzeit

01.05.2017 - 30.04.2022

Abstract

Musculoskeletal diseases become more and more important with the aging population. In the past decades, tremendous research efforts have been made towards the development of cell therapies and tissue engineering strategies, in particular in the field of bone and cartilage repair. While these approaches have been proven efficient in the preclinical stage, translation into clinics often fails. The reasons for this are diverse but it appears that (i) basic research into regenerative mechanisms and (ii) a clear focus on simple, preferably intra-operative, strategies will be important to overcome these hurdles in the future. The research lines of the IZKF Research Group Tissue Regeneration in Musculoskeletal Diseases are focused on both. Basic mechanisms of tissue regeneration are investigated by revealing the influence of the microenvironment on stem cell behavior in both physiological and pathological situations. In this context, we are developing in vitro models mimicking different aspects of the stem cell niche in vivo. Furthermore, we are particularly interested in the role of the immune system in regeneration as well as the immunoregulatory effects of mesenchymal stem cells (MSCs). Finally, we also focus on the development of cell therapies for musculoskeletal tissue repair, especially focusing on intra-operative cell transplantation approaches.

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Muskuloskelettales Centrum Würzburg

Projekttitel

Pilzkeratitis im 3D-Cornea-Modell: Etablierung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien

Projektleiter

• Prof. Dr. Oliver Kurzai
  Institut für Hygiene und Mikrobiologie
• Dr. Daniel Kampik
  Augenklinik und Poliklinik

Laufzeit

01.07.2020 30.06.2023

Abstract

Hintergrund: Infektionen der Hornhaut mit Pilzen (Keratomykosen) sind bei Diagnostik und Therapie eine Herausforderung und können zur Erblindung führen. Fragestellung und Ziele: Bisherige Tests zur Wirksamkeit von Antimykotika (Anti-Mykogramm) bilden die Interaktion von Wirkstoff und Pilzen im Gewebe der Hornhaut nicht hinreichend ab. Daher ist nicht vorhersagbar, welcher Wirkstoff gegen welchen Pilzstamm intracorneal fungizid wirkt. Unser Ziel ist es, ein von uns etabliertes humanes Cornea- Modell mit verschiedenen Pilzstämmen zu infizieren und die Wirksamkeit von bekannten und neuen antifungalen Wirkstoffe zu testen. Methodik: Mit dem in den letzten 3 Jahren etablierten humanen 3D Hemi-Cornea-Modell lassen sich Pilzinfektionen der Cornea in vitro reproduzierbar untersuchen. (1) Das Modell wird mit klinisch relevanten Pilzstämmen infiziert und folgende Parameter untersucht: Invasivität, Zytotoxizität, Zytokin-Induktion, abhängig von variablen Modell-Parametern: Epithel-Integrität, Hypoxie, Wassergehalt. (2) Etablierte und neue Substanzen werden auf fungizide oder protektive Wirkung getestet: Antimykotika (z.B. neue Azole), Antiseptika, neue Tränenersatzmittel (z.B. wasserfreie semifluorierte Alkane). (3) Klinische Methoden der Bildgebung werden auf das Modell übertragen, um im laufenden Versuch die Infektion zu überwachen: OCT (optische Cohärenztomographie) und CCM (konfokale Cornea-Mikroskopie). (4) Modell-Optimierung: Ersatz der immortalisierten Epithelzelllinie durch primäre humane Epithelzellen oder induzierte pluripotente Stammzellen; Ergänzung um eine Endothelzellschicht. Erwartete Bedeutung: Durch Identifikation optimaler Therapiestrategien im Cornea-Modell können Keratomykosen effektiver therapiert werden. Bezug zur Verbundthematik: Im Projekt wird eine klinisch relevante Fragestellung bearbeitet, die den Schwerpunkt „Entzündungsreaktion“ ergänzt. Die Cornea- Modelle lassen sich auch zur Untersuchung anderer Krankheiten und Substanzen verwenden.

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Institut für Hygiene und Mikrobiologie
Augenklinik und Poliklinik

Projekttitel

Wechselwirkung von zwei zentralen Signalkaskaden – Ahr und ERK bei Atherosklerose

Projektleiterinnen

• Prof. Dr. Alma Zernecke-Madsen
  Institut für Experimentelle Biomedizin II
• Prof. Dr. Kristina Lorenz
  Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Laufzeit

01.07.2021 - 30.06.2022

Abstract

Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen die häufigste Ursache für Mortalität und Morbidität dar und sind ursächlich für 40% aller Todesfälle in der westlichen Welt. Die Hauptursache für kardiovaskuläre Erkrankungen ist die Atherosklerose, eine chronische Entzündungserkrankung der Arterienwand. Aktuelle Therapieansätze zielen vor allem auf die Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren ab. Die Identifikation von neuen molekularen Angriffspunkten könnte dazu beitragen, neue therapeutische Strategien zu entwickeln. Der Liganden-aktivierbare Transkriptionsfaktor Aryl-hydrocarbon Rezeptor (Ahr) steuert vielfältige biologische Prozesse und ist wichtig für die Gewebshomöostase, aber auch bei der Entwicklung pathologischer Zustände, zum Beispiel bei Inflammationserkrankungen und Neoplasien. Für Ahr wurde eine Wechselwirkung mit Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP) postuliert. Die MAP Kaskade besteht aus den Kinasen Raf, MAP/ ERK Kinase, sowie der extrazellulär regulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) und stellt einen wichtigen Signalweg in verschiedenen Zellen dar, der bei Zelltod, Differenzierung und Zellwachstum wichtig ist. Wir haben eine Autophosphorylierung von ERK2 an Threonin 188 identifiziert, welche als posttranslationale Modifikation eine entschiedene Rolle für die zelluläre ERK1/2 Lokalisierung und der Vermittlung bestimmter ERK Funktionen spielt. In dem aktuellen Projekt möchten wir die Interaktion von Ahr und ERK1/2 genau charakterisieren und deren Bedeutung für die Immunzellfunktionen im Kontext der Atheroskerose entschlüsseln.

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Institut für Experimentelle Biomedizin II
Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Projekttitel

Determinants of leukocyte function in atherosclerosis and myocardial infarction

Projektleiter

• Clement Cochain, PhD
  Institut für Experimentelle Biomedizin

Laufzeit

 01.01.2021 - 31.12.2022

Abstract

Ischemic heart disease caused by myocardial infarction (MI) is the leading cause of death worldwide. In the vast majority of cases, MI is caused by rupture of an atherosclerotic plaque triggering thrombotic obstruction of a coronary vessel, and due to the virtually non-existent regeneration capacity of the heart, triggers a process of cardiac repair characterized by formation of a fibrous scar. It is now clearly established that inflammation has a critical role in atherosclerosis and in cardiac repair after MI, and that in both contexts, a balance between protective and pathogenic inflammatory processes controls disease outcome. My group is interested in understanding the determinants of protective and pathogenic inflammatory responses in atherosclerosis and myocardial infarction, with a particular focus on innate immune cells. In recent years, my group has used state-of-the art immune phenotyping with
single-cell technologies (scRNA-seq, CITE-seq) to characterize innate immune cell heterogeneity in experimental models of cardiovascular disease. We have identified novel macrophage and neutrophil subsets in atherosclerosis and myocardial infarction, as well as immunomodulatory pathways with putative pivotal roles in controlling innate immune cell function in these contexts. In the next years, we will focus our research on (i) investigating how neutrophil diversity in the ischemic heart affects cardiac repair, (ii) investigating new regulators of monocyte-derived and tissue resident macrophage function in the heart and (iii) investigating new determinants of immune cell function in atherosclerosis. These various axes of research will be pursued with an interdisciplinary network of local and international cooperation partners.

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Institut für Experimentelle Biomedizin

Projekttitel

Role of antigen-specific CD4+ T-cells in myocardial infarction and repair

Projektleiter

• Dr. Gustavo Ramos
  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI)

Laufzeit

 01.01.2021 - 31.12.2023

Abstract

Emerging concepts in cardiology suggest that the infarcted myocardium could be also perceived as a “wounded” tissue under frank repair process. Such repairoriented perspective of myocardial infarction (MI) has expanded our concerns to beyond the borders of cardiology and has raised new interesting possibilities to cope with infarcted patients. In January 2018, I received an initial support from the Interdisciplinary Centre for Clinical Research to establish an independent Junior Research Group – the “Immunocardiology Lab” - aimed at investigating how adaptive immune phenomena impact post-MI inflammation and repair processes. Over the past two and a half years our team has uncovered what cardiac antigens trigger CD4+T-cell responses after myocardial infarction and has elucidated some fundamental principles governing T-cell differentiation after MI in mice and humans. Moreover, after securing other competitive national (DFG, BMBF) and European (ERA-NET-CVD) third-party grants, and after recruiting an early-career Clinician Scientist, the team has rapidly expanded and now counts with 11 lab members. In the meantime, “Immunocardiology” has become a major research topic in Würzburg and it constitutes as the core of a new proposal for establishing a Collaborative Research Centre titled “Cardio-Immune Interfaces”, to which my lab has critically contributed. Based on these developments, we propose to extend the current project to further scrutinize how myosin-specific CD4+ T-cells differentiate in the injured heart and impact its healing outcomes.

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Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)

Projekttitel

Rolle der H3K27me3-spezifischen Histondemethylase KDM6A in einem experimentellen Modell des Myokardinfarktes

Projektleiter

• PD Dr. Matthias Becker
  Institut für Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung

• PD Dr. Ulrich Hofmann
  Medizinische Klinik und Poliklinik I

Laufzeit

01.07.2020-30.06.2023

Abstract

Die Herzinsuffizienz ist eine der bedeutendsten wesentlichen Morbiditäts- und Mortalitätsursachen. Dabei ist in der westlichen Welt die häufigste Ursache die Koronare Herzerkrankung mit ihrer Komplikation, dem Herzinfarkt. Weibliches Geschlecht ist prämenopausal protektiv gegenüber Gefäßerkrankungen, dagegen scheinen Frauen nach einem Myokardinfarkt häufiger eine schwerere Herzinsuffizienz zu entwickeln. Diese geschlechtsspezifischen Unterschiede könnten unter anderem auf epigenetische Effekte zurückzuführen sein. Die Histon-Demethylase KDM6A ist ein X-chromosomal kodiertes Gen, das nicht der regulären X-Inaktivierung unterliegt. Daher kann das Enzym geschlechtsspezifische transkriptionelle Unterschiede auf zellulärer Ebene verursachen. Die Hypothese des vorliegenden Antrages ist daher, dass die Aktivität von KDM6A in Kardiomyozyten und CD4+ T-Zellen geschlechtsspezifische Effekte auf den Ischämie-Reperfusionsschaden und chronische Umbauvorgängen nach einem experimentellen Myokardinfarkt mit verursacht. Das hier beschriebene Projekt soll dabei der Ausgangspunkt für die Beantragung eines extern geförderten Forschungsprojektes sein, mit dem Endziel die zellspezifische mechanistische Rolle und das therapeutische Potential von pharmaklologischen KDM6A Inhibitoren zu untersuchen?

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Institut für Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung
Medizinische Klinik und Poliklinik I

Projekttitel

Rolle der Peroxisomen in kompensatorischer metobolischer Adaption bei Herzinsuffizienz

Projektleitung

• Dr. rer. nat. Jan Dudek
  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz

• Prof. Dr. med. Srikanth Karnati
  Institut für Anatomie und Zellbiologie

Laufzeit

01.01.2022-31.12.2024

Abstract

Das Barth-Syndrom (BTHS) ist eine seltene, vererbte Kardiomyopathie, die durch dysfunktionelle Mitochondrien verursacht wird. Mitochondriale Defekte verursachen auch bei anderen Herzerkrankungen erhebliche Veränderungen des Herzstoffwechsels. Die Rolle von Peroxisomen bei kompensatorischen Reaktionen des Metabolismus auf dysfunktionelle Mitochondrien ist zurzeit wenig erforscht. In diesem kooperativen Projekt werden therapeutische Strategien entwickelt, die die Fähigkeit der Peroxisomen zu kompensatorischen metabolischen Adaptionen ausnutzen. Mit dem Fachwissen von Srikanth Karnati von der Abteilung für Anatomie werden wir analysieren, wie sich die peroxisomale Morphologie, das Proteom, das Lipidom und ihre strukturelle Wechselwirkung mit Mitochondrien beim Barth-Syndrom verändern. Die Oxidation von Fettsäuren in Mitochondrien ist die wichtigste Energiequelle im gesunden Herzen. Jan Dudek vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) ist Experte für mitochondriale Biochemie und wird analysieren, ob eine koordinierte Regulierung des peroxisomalen Fettsäureumsatzes und der Redoxabwehr mitochondriale Defekte bei BTHS kompensieren kann. Wir werden untersuchen, ob die therapeutische Unterstützung der peroxisomalen Plasmalogen- Biosynthese eine Verbesserung der Herzfunktion bewirkt. Da es derzeit keine Heilung für BTHS gibt, entwickelt diese Studie einem therapeutischen Behandlungsplan, bei dem das Potential von Peroxisomen zur kompensatorische Adaption des Stoffwechsels ausgenutzt wird.

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Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
 

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Projekttitel

Rekombinante C1q/TNF-related proteins (CTRPs) als potentielle Therapeutika in metabolischen Erkrankungen

Projektleitung

• Prof. Dr. Kristina Lorenz
  Institut für Pharmakologie und Toxikologie

• Prof. Dr. Harald Wajant
  Medizinische Klinik und Poliklinik II

• PD Dr. Heike Hermanns
  Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit

01.07.2020-30.06.2023

Abstract

Hauptprojektziel ist es die Nutzbarkeit einer konservierten Familie von sezernierten Plasmaproteinen, den C1q/tumor necrosis factor (TNF)-related proteins (CTRPs) zur Behandlung von Manifestationen des metabolischen Syndroms zu untersuchen. Hierfür soll geklärt werden, ob rekombinante CTRP-Varianten, insbesondere von CTRP2, CTRP3, CTRP9 und CTRP10, eine protektive Wirkung auf den Myokardinfarkt und/oder die Progression der NAFLD haben. Hierzu werden unterschiedliche Myokardinfarktmodelle (permanente und transiente Ligatur der linken Koronararterie) sowie Diät-induzierte Modelle für Typ-2 Diabetes und NASH verwendet. Zudem sollen durch systematische Bindungsstudien mit Luziferase-CTRP-Fusionsproteinen primäre Zellen oder Zelllinien identifiziert werden, welche die Rezeptoren für die genannten CTRPs exprimieren, um so die Voraussetzungen für die spätere Klonierung dieser Rezeptoren in einem Folgeprojekt zu schaffen. Komplette CTRPs sind oft unterschiedlich oligomerisiert und trimere und oligomere Varianten eines CTRPs können sich in ihrer Aktivität unterscheiden. Die tierexperimentellen Studien werden daher mit CTRP-Varianten definierter trimerer oder hexamerer Stöchiometrie durchgeführt. Hierbei wird der Umstand genutzt, dass die rezeptorbindende gCTRPDomäne der CTRPs trimer vorliegt und N-terminal mit anderen Proteindomänen ohne Funktionsverlust fusioniert werden kann. So sollen trimere Serumalbumin- und hexamere Fc-TNC-CTRP-Varianten der oben genannten CTRPs für die in vivo Studien eingesetzt werden. Die Serumalbumin- bzw. auch die Fc- Domäne stellen dabei sicher, dass die verwendeten gCTRP-Varianten, im Gegensatz zu rekombinanten konventionellen CTRPs und gCTRPs, eine ausreichend hohe Serumverweildauer haben, um praktikabel tierexperimentell eingesetzt werden zu können.

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Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Medizinische Klinik und Poliklinik II

Projekttitel

Etablierung und Implementierung von humanen iPS zellbasierten 2D und 3D Modellen für erbliche Kardiomyopathien

Projektleiter

• Prof. Dr. Brenda Gerull
  Medizinische Klinik und Poliklinik I

• Dr. Philipp Wörsdörfer
  Institut für Anatomie und Zellbiologie

Laufzeit

01.07.2020-30.06.2023

Abstract

Herzinsuffizienz und der plötzliche Herztod sind häufige klinische Endpunkte von Herz-Kreislauf- Erkrankungen. Vererbte Herzmuskelerkrankungen bieten die Möglichkeit, grundlegende Mechanismen zu untersuchen, die auch bei häufigeren Formen der Herzinsuffizienz eine Rolle spielen. Tatsächlich spielen bei vielen Kardiomyopathien prädisponierende genetische Faktoren eine Rolle. Häufig betroffene Gene sind Gene, die an der Organisation der Kernhülle beteiligt sind. Wir haben kürzlich eine Mutation in einem neuartigen Kernhüllenprotein LEMD2 entdeckt, die eine schwere Form der arrhythmischen Kardiomyopathie verursacht. Die molekularen Mechanismen, die zur LEMD2 assoziierten Kardiomyopathie führen, sind jedoch unverstanden und erfordern Modellsysteme für weitere Untersuchungen. Humane induzierte pluripotente Stammzellen, die mit dem CRISPR/Cas9-System gentechnisch verändert wurden oder direkt von betroffenen Patienten stammen, ermöglichen den Zugang zu menschlichen Herzmuskelzellen für die Krankheitsmodellierung und zum Screenen nach therapeutischen Zielmolekülen. Solche 2D-Zellkultursysteme sind jedoch häufig unzureichend, da nicht nur Kardiomyozyten, sondern auch umliegende Zellen in den Krankheitsprozess eingebunden sind, die miteinander interagieren, Signal und Sekretionsfaktoren austauschen sowie die extrazelluläre Matrix liefern. Aus diesem Grund wären komplexe humane Organoide und künstlich hergestellte Mikrogewebe welche Kardiomyozyten aber auch Blutgefäße, Bindegewebe und Immunzellen enthalten für die Modellierung von Herzerkrankungen und für das Screening nach therapeutischen Zielmolekülen vorteilhaft. In unserem Antrag werden wir (1) eine iPS zellbasierte 3D-Zellkulturplattform (Organoid) für die Untersuchung von gesundem und krankem menschlichem Herzgewebe entwickeln und (2) spezifische Krankheitsmechanismen der erblichen LEMD2- assoziierten Kardiomyopathie aufdecken. Wir erwarten, dass unser Projekt in die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien mündet.

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Medizinische Klinik und Poliklinik I
Institut für Anatomie und Zellbiologie

Projekttitel

Funktionelles Imaging des DRG durch Messung der neurovaskluären Kopplung während Elektrostimulation im MRT

Projektleitung

• Prof. Dr. med. Mirko Pham
  Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie
• Prof. Dr. med. Claudia Sommer
  Neurologische Klinik und Poliklinik

Laufzeit

01.07.2020 - 30.06.2023

Abstract

Elektrische Aktivität und somit die Lokalisation von Funktion kann weiterhin nicht direkt bildgebend im menschlichen Nervensystem gemessen werden. Allerdings ist es möglich, das fundamentale physiol. Prinzip der Kopplung zwischen elektrischer Aktivität und der ihr unmittelbar folgenden funktionellen Hyperämie (sog. neurovaskuläre Kopplung) zu benutzen, um bildgebende Kontraste zu erzeugen. Hierfür hat der BOLD-Kontrast des fMRT wegen seiner unerreichten räumlich-zeitlichen Auflösung weite Verbreitung gefunden. Er gilt als eine der wichtigsten methodischen Errungenschaften in den systemischen Neurowissenschaften. Während im Gehirn und Rückenmark der BOLD-Kontrast bereits zuverlässig beobachtet werden kann, ist das auf Ebene des Signalinputs im PNS bisher nicht möglich. Die Verarbeitung und zentrale Integration von Signalinput stellen besonders wichtige Funktionen des
Nervensystems dar, was nicht zuletzt durch die aufwendige strukturelle Repräsentation dieser Funktionen deutlich wird. In aufwendigen Vorarbeiten gelang es uns, den neurovaskulären Kopplungseffekt erstmals im PNS, evoziert durch periphere Elektrostimulation im MRT und während der MRT Messung, zu beobachten. Nun ist das Ziel, den BOLD-Effekt im PNS systematisch zu beschreiben und dieses Verfahren so zu optimieren, dass es in die breite wissenschaftliche Anwendungsreife überführt werden kann. Hierfür muss zunächst die Abhängigkeit der Reizantwort von biologischer (Abeta-vs.C-Faser) und elektrischer (Frequenz) Stimulusvariation beschrieben werden. Diese Ergebnisse sind Voraussetzung, um günstige experimentelle Bedingungen definieren zu können, um dann eine erste klinisch-wissenschaftliche Hypothese mit breiter Relevanz zu adressieren: Liegt eine gestörte neurovaskuläre Kopplung im Spinalganglion dem neuropathischen Schmerz der häufigen Diabetischen Polyneuropathie zugrunde? Dies zu verstehen, ist die Voraussetzung dafür, dass eine verursachungsnahe effektive Analgesie zielgerichtet entwickelt werden kann.

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Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie 
Neurologische Klinik und Poliklinik 

Projekttitel

Optimierung der Adenomdetektion im Colon durch künstliche Intelligenz

Projektleiter

• Prof. Dr. Alexander Meinig
  Medizinische Klinik und Poliklinik II / Gastroenterologie
• Prof. Dr. Frank Puppe
  Institut für Informatik

Laufzeit

01.07.2020 - 30.06.2023

Abstract

Die Koloskopie ist mit über 1,5 Millionen Untersuchungen pro Jahr in Deutschland einer der am häufigsten durchgeführten endoskopischen Eingriffe. Die Mehrzahl der Koloskopien findet hierbei im ambulanten Bereich im Sinne einer Vorsorgekoloskopie zur Detektion von frühen Neoplasien, bzw. zur endoskopischen Entfernung von Karzinomvorstufen wie Adenome statt. Wie in mehreren Studien demonstriert werden konnte, ist die Adenomdetektionsrate der maßgebliche Parameter zur Senkung der Inzidenz von kolorektalen Karzinomen. Es gibt Ansätze die Adenomdetektionsrate durch Vergrößerung des endoskopischen Blickwinkels zu erhöhen. Problematisch in diesem Zusammenhang ist jedoch die Tatsache, dass hierdurch der Untersucher mehr Information verarbeiten muss, das Bild sich verzerrt darstellt und die Fülle der dargestellten Bildmodalitäten sich individuell schwer verarbeiten lässt. Dementsprechend sind diese Verfahren in der Praxis bisher nicht umgesetzt worden. Ein weiterer – vollständig neuer – Ansatz zur Polypendektion ist die digitale Bildanalyse mittels künstlicher Intelligenz (KI). Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass die KI auf die gleiche Bildinformation wie der Untersucher, nämlich dem endoskopischen Standard-Bildausschnitt, während der Untersuchung angewiesen ist. Ob jedoch eine KI zur Erhöhung der Adenomdetektionsrate beiträgt, indem neben dem endoskopischen Standardbild zusätzliche Bildquellen ausschließlich mittels KI während der laufenden Untersuchung analysiert werden, ist bisher nicht untersucht worden und soll Thema des geplanten interdisziplinären Forschungsprojekts sein.

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Medizinische Klinik und Poliklinik II / Gastroenterologie
Institut für Informatik

Projekttitel

Schnelle hyperintense MR Bildgebung kortikaler und trabekulärer Knochenanteile

Projektleiter

• Prof. Dr. rer. nat. Tobias Wech
  Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
• Dr. rer. nat. Johannes Tran-Gia
  Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Die medizinische Bildgebung von Knochen ist klassischerweise die Domäne von röntgenbasierten Systemen. Diese bieten zwar erstklassige Möglichkeiten (Auflösung, Signal-Rausch-Verhältnis) zur Abbildung anorganischer Komponenten, organische Komponenten spielen jedoch meist nur eine untergeordnete Rolle. Die strahlungsfreie Magnetresonanztomographie hingegen verspricht eine - zumindest theoretisch - wesentlich umfassendere Charakterisierung des Knochens. Aufgrund der extrem kurzen T2*-Relaxationszeiten des MR-Signals ist kortikaler und trabekulärer Knochen jedoch typischerweise im klassischen MR-Bild völlig unsichtbar ("Signal-Void"). Durch das Auslesen des MR-Signals unmittelbar nach der Anregung erlauben experimentelle Techniken auf Basis ultrakurzer Echozeiten (UTE) jedoch auch Gewebe mit einer T2*-Relaxationszeit im Bereich von 100 us signalreich darzustellen. Auch wenn in zahlreichen Publikationen bereits vielversprechende Anwendungen gezeigt wurden, ist die Aufnahmezeit noch zu lange für eine Routineanwendung mit ausreichender Bildqualität. Dies könnte auch der Grund dafür sein, dass die überwiegende Mehrheit der bisherigen In-Vivo-Berichte nur Studien an gesunden Probanden umfasst. Der erste Teil des Projekts zielt daher darauf ab, einen datengetriebenen Rekonstruktionsalgorithmus zu entwickeln, der die Methodik der UTE-MRT-basierten Knochenbildgebung in ein klinisch anwendbares Verfahren überführt. Anschließend wird das Potential der Technik für zwei vielversprechende Anwendungen in der Nuklearmedizin untersucht. Erstens wird die schnelle UTE-MRT-Bildgebung für eine umfassende Volumenanteilsquantifizierung der verschiedenen Knochenkomponenten in Lendenwirbeln eingesetzt, um den Grundstein für eine patientenspezifische Dosimetrie und damit für eine personalisiertere Radionuklidtherapie zu legen. Zweitens sollen die Möglichkeiten der Methode zur besseren Charakterisierung von kortikalem und trabekulärem Knochen bei Patienten mit Osteoporose untersucht werden.

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Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie

Nuklearmedizin 

Projekttitel

Hochaufgelöste strukturelle und funktionelle Bildgebung des Gehirns zur Untersuchung subkortikaler Kerngebiete

Projektleitung

• Prof. Dr. rer. nat. Grit Hein
  Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
• Prof. Dr. Matthias Gamer
  Lehrstuhl für Psychologie I
• Dr. rer. nat. Maxim Terekhov
  Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Das vorliegende Projekt verknüpft klinisch-relevante Forschung am Zentrum für Psychische Gesundheit (ZEP) mit biomedizinischer Methodenexpertise der Abteilung „Kardiovaskuläre Bildgebung“ am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz. Das Projekt zielt darauf ab, die neuronale 7T Bildgebung am Standort Würzburg zu etablieren, und durch neue Methoden zu optimieren, die zur hochaufgelösten Darstellung klinisch relevanter, subkortikaler Strukturen (z.B. Locus coeruleus, periaquäduktales Grau, Hypothalamus, Amygdala) verwendet werden können. Dysfunktionen in diesen Regionen spielen eine zentrale Rolle in einer Vielzahl von neuropsychiatrischen (z.B. Angststörungen) und neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Morbus Parkinson) sowie Schmerzerkrankungen und Störungen der zentralen Herzregulation. Probleme bei der hochaufgelösten Darstellung dieser Regionen bestehen zum einen in der Korrektur von Suszeptibilitätsartefakten, die insbesondere in Zielregionen in der Nähe großer Blutgefäße und Liquorräume entstehen. Zum anderen ist eine verbesserte strukturelle Lokalisation der interessierenden Hirnregionen zur optimalen Einordnung der gewonnenen funktionellen Einblicke notwendig. Der Lehrstuhl „Molekulare und Zelluläre Bildgebung“ hat Methoden zur Artefaktkorrektur und zur Segmentierung von Geweben im Herzen entwickelt. In unserem Projekt werden diese Ansätze erstmals auf die neuronale Bildgebung zur Untersuchung klinisch relevanter subkortikaler Strukturen übertragen. Neben der Etablierung der neuronalen 7T Bildgebung am Standort Würzburg, trägt unser Projekt somit auch insgesamt zur Stärkung der lokalen Bildgebungsexpertise bei. Basierend auf den entwickelten Methoden können funktionelle und strukturelle Aspekte kleiner neuronaler Strukturen und Kerngebiete in hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung abgebildet werden, was für eine Translation von Tiermodellen auf Humanstudien, sowie für die mechanistische Untersuchung einer Reihe von Erkrankungen von großer Bedeutung ist.

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Psychiatrie 

Lehrstuhl für Psychologie I - Biologische Psychologie, Klinische Psychologie und Psychotherapie 

Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)

Projekttitel

Etablierung superhochauflösender Mikroskopie-Verfahren für die Klassifizierung neuropathischer Veränderungen

Projektleiterinnen

• PD Dr. med. Kathrin Doppler
  Neurologische Klinik und Poliklinik
• Prof. Dr. rer. nat. Katrin Heinze
  Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Ein wesentliches Element in der Diagnostik von Erkrankungen der peripheren Nerven ist ihre morphologische Beurteilung. Neben axonalen und demyelinisierenden Formen der Schädigung, wurde kürzlich die seltenere Gruppe der (Para-) Nodopathien als dritte Entität deklariert, bei der primär die nodale bzw. paranodale Region des Ranvierschen Schnürrings betroffen ist. Sowohl bei demyelinisierenden Polyneuropathien, die häufig paranodal beginnen, als auch bei Patienten mit Autoantikörpern gegen paranodale Proteine, sind Veränderungen der Schnürringarchitektur bereits beschrieben. In Zupfnervpräparaten oder (weniger invasiv) in Hautbiopsien kann mit konventioneller Fluoreszenzmikroskopie bei Patienten mit demyelinisierender Neuropathie eine Verlängerung der Ranvierschen Schnürringe dargestellt werden, z.T. auch eine Dispersion von Schnürringproteinen bis in die Internodien, also die Bereiche zwischen den Schnürringen. Der komplexe Aufbau der Ranvierschen Schnürringe lässt jedoch annehmen, dass bereits leichte Veränderungen der Anordnung der Schnürringproteine Effekte auf die Funktion der Nervenleitung haben könnten. Modernste Lokalisationsmikroskopie wie dSTORM (direkte optische stochastische Rekonstruktionsmikroskopie) erlauben eine deutlich detailreichere Darstellung der Schnürringarchitektur und axonalen Strukturproteinen, so dass davon auszugehen ist, dass auch frühe, kleine Veränderungen aufdeckt werden können. Ziel unserer Studie ist es, Marker für die demyelinisierende, axonale und (para-)nodale Schädigung peripherer Nerven an Zupfnervpräparaten aus Nervenbiopsien zu etablieren, und mittels dSTORM Veränderungen der Schnürringarchitektur bei Neuropathien sichtbar zu machen. Diese sollen dann in einem zweiten Schritt auf Hautbiopsien übertragen werden, denn diese eignen sich aufgrund der geringen Invasivität ideal, um den Ansatz breit diagnostisch und weiterführend wissenschaftlich nutzbar zu machen.

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Neurologische Klinik und Poliklinik
Rudolf-Virchow-Zentrum - Center for Integrative and Translational Bioimaging

Projekttitel

Analyse der neuronalen Gb3 und Ionenkanalinteraktion bei M. Fabry mittels High-Resolution Mikroskopie

Projektleitung

• Prof. Dr. med. Nurcan Üçeyler
  Neurologische Klinik und Poliklinik
• Prof. Dr. rer. nat. Markus Sauer
  Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik

Laufzeit

01.01.2019 - 31.12.2021

Abstract

M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die bedingt ist durch Mutationen im Gen der alpha-Galaktosidase A, was zur intrazellulären Akkumulation von Globotriaosylceramid (Gb3) führt. Als Multiorganerkrankung ist M. Fabry lebenslimitierend und schränkt die Lebensqualität der Patienten erheblich ein. Neurologisch geht M. Fabry v.a. mit einer Kleinfaserpathologie einher, die sich mit brennenden Schmerzen, thermischer Hypästhesie und Hautdenervierung manifestiert. Die Pathophysiologie dieser Kleinfaserstörung ist nicht bekannt; den Gb3 Ablagerungen wird hierbei aber eine pathophysiologische Schlüsselrolle zugeschrieben. Wir konnten in einer Vorläuferstudie zeigen, dass im Mausmodell des M. Fabry mit alpha-Galaktosidase A Defizienz, Spinalganglienneurone altersabhängig einen Anstieg der intrazellulären Gb3 Last aufweisen, was mit einem Versiegen u.a. der spannungsabhängigen Natriumströme 1.7 (Nav1.7) einhergeht. In vitro gelang schließlich der Nachweis, dass intrazellulär akkumuliertes Gb3 direkt die Nav1.7 Funktion stört, bei normaler Ionenkanalgenund -proteinexpression. Im beantragten Projekt geht es nun darum, den genauen Mechanismus aufzudecken, wie intrazelluläres Gb3 membranständige Ionenkanäle in Spinalganglienneuoronen beeinflusst. Dies soll mittels High-Resolution Mikroskopie an murinen Spinalganglienneuronen und an aus Hautfibroblasten von Fabry Patienten über induzierte pluripotente Stammzellen gewonnenen Patienteneigenen sensiblen Neuronen erfolgen. Unsere Erkenntnisse werden einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Kleinfaserpathologie bei M. Fabry leisten und den Weg für spezifische Diagnostika und neue Therapieoptionen bahnen.

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Neurologische Klinik und Poliklinik
Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik

Projekttitel

Untersuchung der mitochondrialen Funktion in Zellmodellen von PARK2-CNV Trägern*innen mit adulter ADHS

Projektleiterinnen

• Prof. Dr. med. Sarah Kittel-Schneider
  Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
• Dr. rer. nat. Antje Appelt-Menzel
  Lehrstuhl für Regenerative Medizin

Laufzeit

01.01.2022 - 31.12.2024

Abstract

Die Aufmerksamkeitsdefizits-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine der häufigsten entwicklungspsychiatrische Erkrankungen, bis zu 5 % der Kinder und 3 % der Erwachsenen sind betroffen. Ursachen der Erkrankung sind bis zu 80 % genetisch bedingt, in den letzten Jahren wurden sowohl häufige (Einzelbasenpolymorphismen) als auch seltene Risikogenvarianten (z.B. Kopienzahlenvarianten, CNVs) als mit der Erkrankung assoziiert gezeigt. Zudem gibt es Hinweise dafür, dass Gen-Umwelt-Entwicklungsinteraktionen zur Ausprägung der ADHS beitragen. In eigenen Voruntersuchungen (Prof. Dr. Kittel-Schneider) entwickelten wir ein patienten-generiertes Zellmodell, bei welchem wir aus Fibroblasten von ADHS Patienten mit/ohne CNV im PARK2 Gen humane pluripotente Stammzellen rückprogrammierten und diese in dopaminergen Neuronen differenzierten. In den Fibroblasten und den dopaminergen Neuronen konnten wir erste Hinweise für eine mitochondriale (Mt) Dysfunktion finden. Dies soll nun zusammen mit dem Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (Dr. rer. nat. Antje Appelt-Menzel) in corticalen Neuronen (cN) und komplexen Bluthirnschrankenmodellen (BHS) validiert und weiter untersucht werden, da neue Erkenntnisse über mitochondriale Dysfunktion auch für potentiell effektive neue Behandlungsoptionen mit z.B. antioxidativ wirksamen Substanzen nützlich sein können. Sowohl Mt Dysfunktionen in den cN als auch in der BHS könnten zur Entstehung und Symptomatik der ADHS beitragen. Daher soll ein neues „Organ-on-a-chip“ ADHS-Modell aus neuronalen und BHSZellen entwickelt werden. Weiterhin werden wir Gen-Umwelt-Interaktionen mithilfe von bekannten pränatalen Risikofaktoren der ADHS nachbilden und den Einfluss von therapeutischen Substanzen auf die stressbedingten Veränderungen untersuchen. Die Erkenntnisse aus diesem Projekt sollen u.a. in Zukunft dazu dienen, dynamische Modelle zum Screening potentieller neuer Medikamente zu entwickeln.

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Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (TERM)