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    Lehrstuhl für Orthopädie

    Forschung

    Wir befassen uns mit der Zellbiologie von mesenchymalen Stromazellen (MSC) aus verschiedenen Geweben. MSC sind gewebespezifische Vorläuferzellen und wurden bereits in verschiedensten Geweben beschrieben. Sowohl aufgrund ihrer Fähigkeit in Zellen verschiedenster Linie (z.B. Adipozyten, Chondrozyten und Osteoblasten) zu differenzieren als auch durch ihre sekretorischen Eigenschaften, haben sie eine große Bedeutung in der Regenerativen Medizin. In unseren Projekten beleuchten wir die physiologischen und pathophysiologischen Interaktionen von MSC mit ihrer Umgebung. Durch ein besseres Verständnis dieser Wechselwirkungen sowie von Adaptionsmechanismen im Laufe der Degeneration von Geweben, können neue therapeutische Strategien abgeleitet werden.


    Zurzeit bearbeiten wir folgende Themengebiete:
     

    Der Einfluss inflammatorischer Faktoren auf MSC im Knochenmark und regenerative Prozesse

    Drenka Trivanovic, Andrea Knorz, Bianca Schlierf, Theresa Kreuzahler, Marietta Herrmann

    Entzündliche Abläufe sind mit vielen Krankheiten des muskuloskelettalen Apparates assoziiert wie Arthrose oder Osteoporose, aber auch natürlicher Bestandteil der Geweberegeneration, zum Beispiel im Rahmen der Frakturheilung. Die Auswirkungen solcher entzündlicher Mechanismen auf MSC ist allerdings noch unzureichend untersucht.

    Dieses Projekt vereint Konzepte der Stammzellbiologie, Physiologie und des Tissue Engineering, um das Zusammenspiel von MSC mit einer entzündlichen Mikroumgebung zu beleuchten, wobei besonders das Frakturhämatom im Vordergrund steht.

    Wir konzentrieren uns hier auf folgende drei Bereiche der skelettalen Stammzellphysiologie: 1) Identifikation von Mechanismen in MSC, die zur Regeneration von Knochen und Knorpel beitragen, die Hämatopoese beeinflussen und an der Regulation adipogenen Gewebes im Knochenmark beteiligt sind; 2) immunmodulatorische Eigenschaften von MSC und 3) Auswirkungen hämatopoetischer Faktoren auf die Stammzelleigenschaften von MSC und ihre Interaktion mit Zellen des Immunsystems. Ein weiteres Subprojekt (siehe unten) beschäftigt sich mit der Rolle von extrazellulären Vesikeln bei diesen Abläufen.

    Unser Interesse besteht vor allem darin, zu verstehen wie Signale aus dem Hämatom Regeneration vermitteln können und wie das Immunsystem die Knochenheilung beeinflussen kann. Dabei hilft uns ein etabliertes Knochendefektmodel in Mäusen, die zellulären Bestandteile und Interaktionen in der frühen Heilungsphase zu analysieren.



    Die Rolle extrazellulärer Vesikel bei der Vermittlung immunmodulatorischer Effekte durch MSC

    Noah Volkmann, Drenka Trivanovic, Andrea Knorz, Marietta Herrmann

    Extrazelluläre Vesikel (EV) sind kleine, membranumhüllte Partikel, denen in den letzten Jahren u.a. wichtige Rollen in der interzellulären Kommunikation zugeschrieben wurden. Dies führte zu einem vermehrten Interesse an den Vesikeln, nicht zuletzt mit dem Ziel, sich diese diagnostisch oder therapeutisch nutzbar zu machen.
    In diesem Projekt untersuchen wir die Rolle extrazellulärer Vesikel bei den von mesenchymalen Stromazellen vermittelten immunmodulatorischen Effekten. Auch die Charakterisierung der EV und die deren Mechanismen der Interaktion mit Zielzellen sollen im Fokus stehen.

     

    Die skelettale extrazelluläre Matrix und deren Einfluss auf MSC

    Ana Rita Pereira, Drenka Trivanovic, Bianca Schlierf, Theresa Kreuzahler, Marietta Herrmann

    Die Zusammensetzung und mechanische Eigenschaften von extrazellulärer Matrix haben starke Auswirkungen auf die eingebetteten MSC, so spielen beispielsweise Matrix-Zell Wechselwirkungen eine wichtige Rolle in der Gewebehomöostase und –regeneration. Obwohl MSC schon jahrelang im Fokus der Forschung stehen, wurden diese Interaktionen bisher noch unzureichend beleuchtet, was vor allem auf das Fehlen von adäquaten in vitro Modellen zurückzuführen ist.
    In diesem Projekt entwickeln wir Konstrukte (sog. „Scaffolds“) aus dezellularisierten humanen Knochen, welche uns ermöglichen, die Zell-Matrix Interaktion in unterschiedlicher Komplexität (2D Beschichtungen, 3D Hydrogele und Scaffolds) zu untersuchen. Dabei ermöglichen die 3D Modelle beispielsweise Migrationsmuster von MSC in einer physiologisch relevanten Umgebung zu untersuchen.
    Des Weiteren besteht in unserer Arbeitsgruppe besonderes Interesse daran, die Einflüsse diverser externer Faktoren, wie von Schärkräften oder mechanischer Stimulation zu analysieren. Dazu wenden wir in Kooperation mit dem Institut für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (TERM) verschiedene Bioreaktorsysteme an, die eine dynamische Inkubation der Scaffolds ermöglichen.
    Durch Anwendung unserer verschiedenen Modelle und experimentellen Designs erhalten wir neue Einblicke in die komplexen Interaktionen zwischen MSC und ihrer Umgebung um schlussendlich deren Einfluss auf die Knochenhomöostase und –regeneration erforschen zu können. Darüber hinaus finden die Modelle auch in Kooperationsprojekten Einsatz, in denen Mechanismen der Knochenmetastasierung untersucht werden.

     

    Tumor-MSC Wechselwirkungen

    Jovana Ilic, Bianca Schlierf, Marietta Herrmann, Drenka Trivanovic

    Das Multiple Myelom ist eine unheilbare hämatologische Tumorerkrankung, die von Plasmazellen im Knochenmark ausgeht. Die unmittelbare Umgebung im Knochenmark kann dabei nicht nur die Progression der Erkrankung, sondern auch weitere Mechanismen wie die Resistenz gegen Therapeutika beeinflussen, was in aktuellen Therapiestrategien noch nicht berücksichtigt wird. In diesem Projekt werden wir vor allem die Rolle von MSC in dieser Mikroumgebung untersuchen, um daraus zum einen neue Biomarker für die Malignität des Multiplen Myeloms abzuleiten und zum anderen neue therapeutische Ansatzpunkte zu entwickeln. Dies wird in einem durch die Bayerische Forschungsstiftung geförderten Promotionsprojekt mit dem Titel: „Wechselspiel zwischen Seneszenz und Stammzelleigenschaften im Multiplen Myelom und im Stroma des Wirts – Implikationen für Therapie und Diagnostik“ untersucht, welches in Zusammenarbeit mit dem “Tumordiagnostik für individualisierte Therapie (FORTiTher)” durchgeführt wird.
    Das Projekt hat folgende drei Schwerpunkte: 1) Die Regulation von Stammzelleigenschaften durch MSC – Myelomzellinteraktionen; 2) molekulare Auswirkungen von Therapeutika auf Myelomzellen und 3) Seneszenzmechanismen in MSC und Myelomzellen.

     

    Der Phänotyp von periligamentären MSC bei der Hypophosphatasie

    Jana Schiffmaier, Sofia Paulus, Theresa Kreuzahler, Stephanie Graser (AG Hypophosphatasie Experimentell), Marietta Herrmann

    Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene Erkrankung, die auf Mutationen im Gen der Gewebe-unspezifischen Alkalischen Phosphatase (ALP) zurückzuführen ist. Neben verschiedener skelettaler Symptome treten bei einigen der betroffenen Patienten auch dentale Symptome, wie zum Beispiel der vorzeitige Ausfall von Milchzähnen, auf.  Die zugrundeliegenden Mechanismen für diese Ausprägung sind allerdings zurzeit noch wenig erforscht. Aufgrund dessen werden im Rahmen dieses Projektes mit Hilfe der CRISPR-Cas9 Technologie ALP-defiziente Zelllinien mit unterschiedlich schwerwiegenden Mutationen generiert. Dafür werden immortalisierte MSC aus dem parodontalen Ligament verwendet, welche einen direkten Bezug zu den dentalen Symptomen von HPP Patienten herstellen können. Die generierten Zelllinien werden anschließend untereinander und mit einer nicht-mutierten Kontrollzellen in Bezug auf ALP-Aktivität, Mineralisierungseigenschaften und osteogenem Differenzierungspotential verglichen. In weiteren Projekten sollen die ALP-defizienten Zelllinien unter anderem in Bezug auf den Parathormon Stoffwechsel untersucht werden.