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  • Immunologie Systemimmunologie I Kastenmüller AG
Systemimmunologie Würzburg

Leukocyte Dynamics (Kamu Lab)

Unser Labor konzentriert sich auf Zell-Zell-Interaktionen, zelluläre Lokalisation und Migration zwischen und innerhalb verschiedener Organe. Zur Klärung dieser Fragestellungen, sowie zur Analyse zellulärer Immunantworten im Kontext von Infektionen, kombinieren wir klassische immunologische Methoden wie vielfarben Durchflusszytometrie, mit modernster Mikroskopie einschließlich 2-Photonen-Bildgebung von lebenden Tieren, sowie konfokale Analyse von Gewebeschnitten und vollständigen Geweben. Zu den zentralen Themen in unserem Labor gehören derzeit:

    Funktion und Entwicklung zytotoxischer CD8+ T-Zellen

    Migration und Dynamik dendritischer Zellen im Gewebe

    Immunabwehr gegen virale und bakterielle Infektionen

    Schnittstelle zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem

    Interzelluläre Kommunikation im Gewebeverband

    Entwicklung neuer Tiermodelle

Wir sind ein junges, dynamisches Team mit einer hohen technischen Expertise und breitem Forschungsinteresse. Wir kooperieren mit anderen Forschungsteams auf nationaler und internationaler Ebene.

Das lymphatische Netzwerk das interstitielle Flüssigkeit und Antigene zu den Lymphknoten transportiert, formt ein Leitungssystem das von eindringenden Krankheitserregern missbraucht werden kann, um sich im ganzen Organismus ausbreiten zu können - es sei denn, die Verbreitung wird im Lymphknoten selbst blockiert. Wir fanden heraus, dass ein Netzwerk von verschiedenen Lymphozyten (natürliche Killerzellen, gd T-Zellen, natürliche Killer-T-Zellen und angeborene CD8+ T-Zellen) räumlich in der Nähe von Lymphknoten Makrophagen präpositioniert sind. Durch die unmittelbare Nachbarschaft dieser Zellen können sehr schnell und effizient entzündliche Botenstoffe wie IL-18 und andere Signale gesendet und empfangen werden. Dies wiederum führt zu einer schnellen IFNg-Sekretion der strategisch positionierten angeborenen Lymphozyten und fördert die Pathogenresistenz und- eliminaton in und durch die Lymphknoten Makrophagen. Die schnelle und effiziente Interaktion der Makrophagen und Lymphozyten in einem bestimmten Bereich des Lmyphknotens, dem subkapsulären Sinus, ist deshalb essentiell um die Ausbreitung lymphogener Bakterien zu verhindern. Unsere Ergebnisse erweiterten unser Verständnis der funktionellen Bedeutung der zellulären Positionierung und der lokalen interzellulären Kommunikation innerhalb des Lymphknotens und betonen die Rolle dieser Organe als hochaktive Orte der angeborenen Wirtsabwehr.

(Kastenmüller W et al. Cell. 2012 Sep 14;150(6):1235-48. Gasteiger G et al. Immunol Rev. 2016 May;271(1):200-20)

Nach einer Infektion erzeugt das Immunsystem langlebige Gedächtniszellen, die sowohl quantitativ als auch qualitativ die Wirtsabwehr gegen Reinfektionen verbessern. Dabei trägt die räumliche Verteilung der Gedächtniszellen wesentlich zu ihrer Schutzfunktion bei. Gewebsständige Gedächtnis CD8+ T-Zellen befinden sich an typischen Eintrittsstellen für Pathogene wie im Epithel der Haut oder in Schleimhäuten. Wir haben gezeigt, dass sich im Lymphknoten befindliche, rezirkulierende Gedächtnis CD8+ T-Zellen ebenfalls in der Nähe von peripheren Eingangsportalen von lymphübertragenen Krankheitserregern befinden. Funktionell begünstigt dies eine schnelle Bekämpfung von infizierten Sentinel-Makrophagen. Einer IFNg -CXCL9-abhängige Rückkopplung liefert zusätzliche chemotaktische Signale um weitere Gedächtniszellen zu den entscheidenden Positionen zu rekrutieren. Gedächtnis CD8+ T-Zellen produzieren auch Botenstoffe auf Basis lokaler Zytokin-Trigger. Interessanterweise unterscheidet sich ihr dynamisches Verhalten dabei deutlich von dem nach einer spezifischen Antigenerkennung durch den T-Zell Rezeptor. Insgesamt konnten wir die genaue Lokalisation und das dynamische Verhalten von naiven versus Gedächtnis-CD8 T-Zellen im Lymphknoten aufdecken und zeigen wie diese Unterschiede zur Wirtsabwehr beitragen.

(Kastenmuller W et al. Immunity. 2013 Mär 21;38(3):502-13, Qi et al. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30:141-67.)

Die Wirtsabwehr gegen Viren und intrazelluläre Parasiten hängt von Effektor CD8+ T-Zellen ab, deren optimale klonale Expansion, Differenzierung und Langlebigkeit Signale von CD4+ T-Zellen erfordern. Wir haben die Rolle der Untergruppen von dendritischen Zellen (DC) in der ersten Aktivierung der beiden T-Zelltypen (CD4+ und CD8+) und ihre Zusammenarbeit genauer untersucht. Überraschenderweise fand die anfängliche Aktivierung von CD4+ und CD8+ T-Zellen innerhalb des Lymphknotens räumlich getrennt voneinander statt und erfolgte auf verschiedenen DC mit zeitlich unterschiedlichen Mustern der Antigen-Präsentation über MHCI vs. MHCII-Moleküle. DC, die das Antigen über beide MHC-Moleküle gemeinsam präsentieren, konnten wie erst zu einem späteren Zeitpunkt nachweisen (>24h nach Infektion); wir konnten weiterhin demonstrieren, dass diese antigenpräsentierenden XCR1+ DC die entscheidende zelluläre Plattform die für die Vermittlung von CD4+ T Helfer Signalen an CD8+ T-Zell sind. Mit diesen Ergebnissen haben wir die komplexe Choreographie zellulärer Interaktionen beschrieben, die effektiven zellvermittelten antiviralen Reaktionen zugrunde liegen. Unser Resultate haben deshalb eine direkte Konsequenz auf zukünftige Strategien zur Induktion von zellulären Immunantworten im Kontext von Vakzinierungen oder der Immuntherapie gegen Krebserkrankungen.

(Eickhoff S et al. Cell 2015 Sep 10;162(6):1322-37 und Borst J. et al. Nat Rev. Immunol. 2018 Jul)29.)

Tumore und chronische Infektionen führen zu einer anhaltenden Antigenexposition, die die funktionelle Reaktionsfähigkeit der T-Zellen beeinträchtigt und als Erschöpfung bezeichnet wird. Die Checkpoint-Immuntherapie kann die zelluläre Immunität durch Aktivierung einer kürzlich identifizierten Vorläuferzellen erschöpfter T-Zellen (TPEX) wiederbeleben. Herkömmliche dendritische Zellen (cDC) spielen wahrscheinlich eine wesentliche Rolle bei der Steuerung der TPEX -Zelldifferenzierung und bei der Regulierung ihrer Erhaltung. In diesem Projekt wollten wir herausfinden, wo und wann die Interaktion zwischen cDC und TPEX -Zellen stattfindet und welche Untergruppen von cDC daran beteiligt sind. Um diese Fragen zu klären, haben wir den transkriptionellen Differenzierungspfad von TPEX -Zelluntergruppen zu terminal erschöpften T-Zellen (TEX) kartiert, transkriptionell unterschiedliche Subpopulationen identifiziert und ihre Lokalisierung in der Milz während einer chronischen Virusinfektion definiert. Wir fanden heraus, dass cDC1, eine spezialisierte Untergruppe dendritischer Zellen, mit TPEX -Zellen colokalisiert und deren Erhalt durch Förderung der Funktionalität von Stromazellen innerhalb einer spezialisierten TPEX -Zelle Niche reguliert. Darüber hinaus wurde während der αPD-L1-Behandlung das cDC1-Netzwerk in der Milz in der Marginalzone, einem Ort der TPEX -Zellaktivierung und -differenzierung, erheblich reorganisiert. Folglich waren die Viruskontrolle während der Checkpoint-Immuntherapie und die zelluläre Integrität der Marginalzone von der Anwesenheit von cDC1 abhängig. Unsere Daten zeigen, wo die Wechselwirkungen zwischen cDC1 und TPEX -Zellen stattfinden, und liefern direkte Beweise dafür, dass cDC1 für die Aufrechterhaltung der TPEX -Zellen unerlässlich sind und gleichzeitig ihre Differenzierung lenken, um die Virusreplikation zu kontrollieren. Diese Erkenntnisse decken Mechanismen der Differenzierung und Aufrechterhaltung von TPEX -Zellen auf und haben daher entscheidende Auswirkungen auf die Verbesserung der Checkpoint-Immuntherapie. Derzeit konzentrieren wir uns auf die Funktion anderer Antigen-präsentierender Zellen wie cDC2 und Monozyten und klären ihre Rolle bei der Entstehung der Immunpathologie.

 

Lymphknoten (LN) fungieren als immunologische Filter für durch die Lymphe übertragene Krankheitserreger und sind wesentliche Organe für die Ausbildung einer adaptiven Immunantwort nach Infektionen und Impfungen. Der lymphatische Transport von Molekülen und die Migration von myeloischen Zellen zu den LN sind für diesen Prozess von entscheidender Bedeutung, da sie die Lymphozyten kontinuierlich über Veränderungen in den drainierten Geweben informieren. In diesem Projekt wollen wir die Frage klären, ob neben dendritischen Zellen (cDC) auch andere Zelltypen über die Lymphe wandern und damit eine weitere zelluläre Verbindung zwischen Geweben und Lymphknotenfunktion und Immunaktivierung herstellen. Wir konzentrierten uns auf unkonventionelle T-Zellen (UTC), die aus drei Hauptzellpopulationen bestehen - gamma delta (γδ), MR1-restringierte (z. B. MAIT) und CD1d-restringierte T-Zellen (z. B. NKT). Diese weisen alle ein TCR-Repertoire von begrenzter Vielfalt aufweisen. Diese Zellen werden durch nicht-polymorphe Antigen-präsentierende Moleküle wie CD1 und MR1 selektiert und erkennen typischerweise endogene Lipide oder mikrobielle Metaboliten, die an diese Oberflächenproteine gebunden sind.

Bereits im Thymus differenzieren UTC zu Effektorzellen (UTC1 und UTC17) und besiedeln anschließend in Wellen verschiedene Organe während der postnatalen Entwicklung. Hier zeigen wir, dass diese aus dem Gewebe stammenden UTC ähnlich wie cDC über den lymphatischen Weg zu lokal drainierenden LN wandern. Da jedes Gewebe ein unterschiedliches Spektrum von UTC mit lokal angepassten Differenzierungszuständen und unterschiedlichen TCR-Repertoires beherbergt, wird jeder drainierende LN von einer charakteristischen, gewebeabhängigen Mischung dieser Lymphozyten besiedelt. Auf funktioneller Ebene haben wir herausgefunden, dass UTC in miteinander verbundenen Einheiten zusammenarbeiten und charakteristische angeborene und adaptive Immunantworten erzeugen und gestalten, die sich zwischen LN, die unterschiedliche Gewebe drainieren, unterscheiden. Die lymphatische Migration von UTC ist daher eine Schlüsseldeterminante der gewebespezifischen Immunität, die in verschiedenen LN charakteristisch initiiert wird. Dadurch ergeben sich Unterschiede in den Immunantworten in Abhängigkeit vom Infektionsort bzw. der Impfroute was wiederum erhebliche Implikationen auf Impfstrategien und immuntherapeutische Ansätze hat.

Kastenmueller link pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Selected Articles

  1. Lymphatic migration of unconventional T cells promotes site-specific immunity in distinct lymph nodes. Ataide MA, Knöpper K, Cruz de Casas P, Ugur M, Eickhoff S, Zou M, Shaikh H, Trivedi A, Grafen A, Yang T, Prinz I, Ohlsen K, Gomez de Agüero M, Beilhack A, Huehn J, Gaya M, Saliba AE, Gasteiger G, Kastenmüller W, Immunity. 2022 Aug 17:S1074-7613(22)00354-5. ; doi: 10.1016/j.immuni.2022.07.019
  2. Type 1 conventional dendritic cells maintain and guide the differentiation of precursors of exhausted T cells in distinct cellular niches. Dähling S, Mansilla AM, Knöpper K, Grafen A, Utzschneider DT, Ugur M, Whitney PG, Bachem A, Arampatzi P, Imdahl F, Kaisho T,  Zehn D, Klauschen F, Garbi N, Kallies A,  Saliba AE, Gasteiger G, Bedoui S, Kastenmüller W. Immunity. 2022 Apr 12; 55(4):656-670.e8 ; doi: 10.1016/j.immuni.2022.03.006
  3. BATF3 programs CD8+ T cell memory. Ataide MA, Komander K, Knöpper K, Peters AE, Wu H, Eickhoff S, Gogishvili T, Weber J, Grafen A, Kallies A, Garbi N, Einsele H, Hudecek M, Gasteiger G, Hölzel M, Vaeth M, Kastenmüller W. Nat Immunol. 2020 Nov;21(11):1397-1407. doi: 10.1038/s41590-020-0786-2.Open Access
  4. Lymphatic Endothelial Cells Are Essential Components of the Subcapsular Sinus Macrophage Niche. Mondor I, Baratin M, Lagueyrie M, Saro L, Henri S, Gentek R, Suerinck D, Kastenmuller W, Jiang JX, Bajénoff M. Immunity. 2019 Jun 18;50(6):1453-1466.e4. doi: 10.1016/j.immuni.2019.04.002
  5. Perforin inhibition protects from lethal endothelial damage during fulminant viral hepatitis. Welz M, Eickhoff S, Abdullah Z, Trebicka J, Gartlan KH, Spicer JA, Demetris AJ, H. Akhlaghi H, Anton M, Manske K, Zehn D, Nieswandt B, Kurts C, Trapani JA, Knolle P, Wohlleber D, Kastenmüller W. Nat Comm 2018 Nov 15;9(1):4805. doi: 10.1038/s41467-018-07213-x.
  6. CD8+ T Cells Orchestrate pDC-XCR1+ Dendritic Cell Spatial and Functional Cooperativity to Optimize Priming. Brewitz A, Eickhoff S, Dähling S, Quast T, Bedoui S, Kroczek RA, Kurts C, Garbi N, Barchet W, Iannacone M, Klauschen F, Kolanus W, Kaisho T, Colonna M, Germain RN, Kastenmüller W. Immunity 2017 Feb 21;46(2):205-219. doi: 10.1016/j.immuni.2017.01.003.
  7. Robust Anti-viral Immunity Requires Multiple Distinct T Cell-Dendritic Cell Interactions. Eickhoff S, Brewitz A, Gerner MY, Klauschen F, Komander K, Hemmi H, Garbi N, Kaisho T, Germain RN, Kastenmüller W. Cell 2015 Sep 10;162(6):1322-37. doi: 10.1016/j.cell.2015.08.004.

Selected Review Articles

  1. Concepts of GPCR-controlled navigation in the immune system. Lämmermann T, Kastenmüller W. Immunol Rev. 2019 May;289(1):205-231. doi: 10.1111/imr.12752
  2. CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Borst J, Ahrends T, Bąbała N, Melief CJM, Kastenmüller W. Nat Rev Immunol. 2018 Oct;18(10):635-647. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0.
  3. Lymph node - an organ for T-cell activation and pathogen defense. Gasteiger G, Ataide M, Kastenmüller W. Immunol Rev. 2016 May;271(1):200-20. doi: 10.1111/imr.12399.
  4. Dendritic cell-targeted vaccines - hope or hype? Kastenmuller W, Kastenmuller K, Kurts C, Seder RA. 2014. Nat Rev Immunol 2014 Oct;14(10):705-11. doi: 10.1038/nri3727.
  5. Spatiotemporal Basis of Innate and Adaptive Immunity in Secondary Lymphoid Tissue. Qi H, Kastenmuller W, Germain RN. 2014. Annu Rev Cell Dev Biol 2014;30:141-67. doi: 10.1146/annurev-cellbio-100913-013254.
  6. Foxp3+ Regulatory T-cells and IL-2: The Moirai of T-cell Fates? Gasteiger G, Kastenmuller W.. Front Immunol 2012 3: 179. doi: 10.3389/fimmu.2012.00179.

ERC Consolidator Grant: Spatio-temporal regulation of T cell priming

Paulina Cruz de Casas

PhD student / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31 87322
Photo of Paulina Cruz de Casas WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Rupak dey Sarkar

PhD student / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31-82629
Photo of Rupak dey Sarkar WüSi Institute Systems immunology Immunologie Würzburg

Rémi Doucet Ladevèze

Staff scientist
Telefon: +49 931 31-80282
Photo of Rémi Doucet Ladevèze WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Anika Grafen

Technician /Lab Manager Kastenmüller
Telefon: +49 931 31 88774
Photo of Anika Grafen WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Kathrin Hoh

Technician / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31 87058
Photo of Kathrin Hoh WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Dr. Anfei Huang

Postdoc / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31-88756
Photo of Anfrei Huang WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Dr. Katarzyna Jobin

Postdoc / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31 89584
Photo of Jobin Katarzyna WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Prof. Dr. med. Wolfgang Kastenmüller

Director
Telefon: +49 931 31 89740
Photo of Wolfgang Kastenmüller WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Dr. Kathrin Kastenmüller

Scientific Coordinator
Telefon: +49 931 31 89547
Photo of Kathrin Kastenmüller WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Ekaterina Kharybina

PhD student / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31-89544
Photo of Ekaterina Kharybina WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Reuben Jakob Labios

PhD student / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31 87763
Photo of Jacob Reuben Labios WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Ana Maria Mansilla Merlano

PhD student / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31-88338
Photo of Ana Maria Mansilla Merlano WüSi Institute for Systems immunology Immunologie Würzburg

Andrea Peters

Technician / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31 81558
Photo of Andrea Peters WüSi Institute for Systems immunology Immunology Würzburg

Deeksha Seetharama

PhD student / Kastenmüller Lab

Dr. Milas Ugur

Postdoc / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31 81668
Photo of Milas Ugur WüSi Institute Systems immunology Immunologie Würzburg

Dr. Augusto Velozo Goncalves

Postdoc / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31-89950
Photo of Augusto Velozo Goncalves WüSi Institute Systems immunology Immunologie Würzburg

Annerose Wirsching

PhD student / Kastenmüller Lab
Telefon: +49 931 31-88723
Photo of Annerose Wirsching WüSi Institute Systems immunology Immunologie Würzburg