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Intern
Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Arbeitsgruppe Gohla

Das Zytoskelett ist ein sehr empfindlicher Detektor von Signalen aus der extrazellulären Umgebung. Eine der häufigsten zellulären Antworten auf externe Signale besteht darin, den Phosphorylierungsgrad bestimmter Proteine zu verändern. Das Ausmaß der Protein Phosphorylierung wird durch die gegenläufige Wirkung von zwei großen Enzymfamilien –den Protein Kinasen und den Protein Phosphatasen– fein gesteuert. In den letzten Jahren konnten bedeutende Fortschritte bei der Erforschung von Phosphatasen erzielt werden. Wir untersuchen die Rolle und Regulation einer neu entdeckten Familie menschlicher Phosphatasen, die für die Zytoskelett-Dynamik besonders wichtig zu sein scheinen.

Mit biochemischen Reinigungsmethoden und Massenspektrometrie ist es uns gelungen, eine neuartige Phosphatase zu isolieren. Wir haben dieses Enzym Chronophin genannt. Chronophin ist wichtig für die Zytoskelett-Reorganisation während der Zellteilung und –Motilität. Darüber hinaus konnten wir kürzlich noch eine weitere neue Phosphatase identifizieren, die entscheidend zur Regulation von Zellmorphologie und –Adhäsion beiträgt.

Wir erforschen die molekularen Mechanismen der Regulation dieser Phosphatasen durch extrazelluläre Signale und untersuchen interagierende Proteine und Phosphatase-Substrate.

Die Regulation der Zytoskelett-Dynamik ist komplex, daher erforschen wir dieses Gebiet mit Hilfe einer Kombination aus molekularbiologischen, biochemischen und zellbiologischen Techniken. Wir analysieren molekulare Interaktionen und Enzym-Aktivitäten mit gereinigten Proteinen, aber auch im Hefesystem und in Säugerzellen. Einen wichtigen Schwerpunkt stellt auch die Analyse der Proteinwechselwirkungen mit Lebendzell-imaging und fluoreszenzmikroskopischen Verfahren dar.

Maligne Tumoren zählen immer noch zu den häufigsten Todesursachen in industrialisierten Ländern. Das Zytoskelett ist an einer Vielzahl biologischer Prozesse beteiligt, die eine unmittelbare Relevanz für Krebserkrankungen haben. Dazu zählen Zellteilung, –Adhäsion und –Motilität sowie Krebszellinvasion und Metastasenbildung. Eine Reihe häufig eingesetzter Arzneistoffe bei Krebserkrankungen blockiert die Zellteilung und beeinflusst die Zellmotilität dadurch, dass bestimmte Funktionen des Zytoskeletts verändert werden. Allerdings interferieren solche Arzneistoffe auch mit Zytoskelett-Funktionen, die nicht im Zusammenhang mit der Zellteilung stehen. Dadurch wird ihr klinischer Nutzen eingeschränkt, und es kann zu Dosis-begrenzenden Toxizitäten kommen. Ein besseres Verständnis der Schlüssel- Regulatoren des Zytoskeletts könnte daher sehr hilfreich bei der Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung von Krebserkrankungen sein.

Eine fehlgesteuerte Phosphorylierung von Proteinen kann zu defekter Zytoskelett-Dynamik in Krebszellen und in Tumoren führen. Von einigen Phosphatasen ist bereits bekannt, dass sie Schlüsselrollen bei Krebserkrankungen spielen. Die Funktionen und die Signale Zytoskelett-regulatorischer Phosphatasen sind bisher jedoch noch nicht geklärt.

Wir erforschen vor allem die Rolle neuer Zytoskelett-regulatorischer Phosphatasen wie Chronophin und Chronophin-vermittelte Signale in Tumoren. Neben Experimenten mit Zellen und Geweben untersuchen wir auch Mausmodelle und Materialien von Patienten.