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    Lehrstuhl für Orthopädie

    Osteoporose / Osteomalazie / Fibröse Dysplasie und Phosphat-Stoffwechsel


    FGF23 und Vitamin D-Aktivierung durch die 1alpha-Hydroxylase - was können wir am Beispiel der Tumor-induzierten Osteomalazie lernen für die Knochenregeneration und die neuromuskuläre Koordination?

    in Kooperation mit mit der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg, dem Zentrum für Muskuloskelettale Chirurgie der Charité Berlin und der Universita La Sapienzia, Rom

    Lothar Seefried, Regina Ebert, Birgit Mentrup, Doris Schneider, Susanne Wiesner, Bettina Hafen, Norbert Schuetze, Georg Duda, Paolo Bianco, Franz Jakob


    Der Phosphatstoffwechsel ist einer der wenigen Stoffwechselwege, dessen molekulare Komponenten und Regulationsmechanismen noch nicht vollständig bekannt sind. In den letzten Jahren konnte man durch die molekulare Aufklärung von seltenen Erkrankungen wie Onkogene Osteomalazie und Fibröse Dysplasie erste Fortschritte erzielen. Die Phosphatonine FGF23 und sFRP4 wurden identifiziert und damit wichtige Komponenten des Phosphatstoffwechsels charakterisiert. FGF23 ist im Serum messbar. Es ist erhöht bei verschiedenen Knochen- und Gelenkserkrankungen wie Arthritis und renale Osteopathie und trägt Wesentliches zur Pathologie der renalen Osteopathie und der Fibrösen Dysplasie bei. FGF23 hemmt die renale 1alpha-Hydroxylase und verursacht so eine Osteomalazie. Osteoblastenvorläufer sezernieren das Peptid, die Inaktivierung erfolgt durch partielle Proteolyse. Erbliche „loss-of-function“ und „gain-of-function“ Mutationen verursachen den erblichen Phophatdiabetes respektive die Familiäre Kalzinose. Wir finden erhöhte FGF23-Spiegel bei der Knochenheilung. Dies spricht dafür, dass FGF23 in einem bestimmten zeitlichen Fenster hier eine Rolle spielt. Wir wollen die Physiologie und Pathophysiologie des Proteins weiter charakterisieren und untersuchen, ob eine Subgruppe von Osteoporose-PatientInnen – und hier besonders diejenigen mit einer inflammationsassoziierten Osteoporose – eine Störung des Phosphatstoffwechsels aufweist. Wir stellen fest, dass PatientInnen mit Tumor-induzierter Osteomalazie eine gravierende Myopathie aufweisen, deren komplette Pathogenese klärungsbedürftig ist. Experimentell ist die Rolle von Klotho zusammen mit dem Rezeptor für FGF23 auch weiterhin nicht vollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang mit Alterung erscheint plausibel und veranlasst uns, in dieser Richtung weiter zu forschen.
    Die klinischen Studien sind eng vernetzt mit den experimentellen Projekten.


    Literatur

    • Lapa C, Genest F, Buck AK, Herrmann K, Kenn W, Rudert M, Jakob F, Seefried L. Diagnostic findings and treatment in a 51-year-old woman with oncogenic osteomalacia. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Feb;99(2):385-6. doi: 10.1210/jc.2013-3980. Epub 2013 Dec 11.
    • Klotz B, Mentrup B, Regensburger M, Zeck S, Schneidereit J, Schupp N, Linden C, Merz C, Ebert R, Jakob F. 1,25-dihydroxyvitamin D3 treatment delays cellular aging in human mesenchymal stem cells while maintaining their multipotent capacity. PLoS One. 2012;7(1):e29959. doi: 10.1371/journal.pone.0029959. Epub 2012 Jan 5.
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    • Ebert R, Jovanovic M, Ulmer M, Schneider D, Meissner-Weigl J, Adamski J, Jakob F. Down-regulation by nuclear factor kappaB of human 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase promoter. Mol Endocrinol. 2004 Oct;18(10):2440-50. Epub 2004 Jul 8.
    • Seufert J, Ebert K, Müller J, Eulert J, Hendrich C, Werner E, Schuetze N, Schulz G, Kenn W, Richtmann H, Palitzsch KD, Jakob F. Octreotide therapy for tumor-induced osteomalacia. N Engl J Med. 2001 Dec 27;345(26):1883-8.