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Intern
    Lehrstuhl für Orthopädie

    Zelluläre Bewegungsforschung

    Leitung
    Prof. Dr. Regina Ebert
    Prof. Dr. Franz Jakob
    Dr. Sigrid Müller-Deubert

    Team
    Melanie Krug

     

    Allgemeine Mechanismen der Mechanotransduktion - Physiologie mesenchymaler Zellen

    Die Mechanobiologie beschäftigt sich mit der Fragestellung, wie physikalische Kräfte und Veränderungen in den mechanischen Eigenschaften von Zellen und Geweben zur Entwicklung, Zelldifferenzierung, Physiologie und Krankheit beitragen. Eine große Bedeutung hat das Verständnis der Mechanotransduktion - die molekularen Mechanismen, mit denen Zellen mechanische Signale fühlen und darauf reagieren. Veränderungen in der Zellmechanik, der extrazellulären Matrixstruktur oder der Mechanotransduktion können zur Entwicklung vieler Krankheiten beitragen, zum Beispiel Atherosklerose, Fibrose, Asthma, Osteoporose, Herzinsuffizienz und Krebs. Einblicke in die molekularen Grundlagen der mechanischen Geweberegelung können somit auch zur Entwicklung von Medikamenten, verbesserten medizinischen Geräten, Biomaterialien und künstlichen Geweben führen.
    Um die Mechanobiologie auf zellulärer Ebene genauer untersuchen zu können, wurde in unserer Gruppe ein System entwickelt, in dem Zellen auf speziellen Trägern mit Hilfe eines Bioreaktors mechanisch stimuliert werden können (Seefried et al., 2010).

    Skelettale Vorläuferzellen aus dem Knochenmark, so genannte „Mesenchymale Stammzellen (MSC)“ besitzen ein hohes Proliferations- und Differenzierungspotential. Adulte Mesenchymale Stammzellen tragen zur Aufrechterhaltung und Regeneration verschiedener Gewebe bei. Darüber hinaus unterstützen sie Wachstum und Entwicklung der Vorläuferzellen des Blutes im Knochenmark (Hämatopoese). Mesenchymale Vorläuferzellen lassen sich aus fast allen Geweben (Knochenmark, Knorpel, Fettgewebe, Muskel, Lebergewebe, Blut, Amnionflüssigkeit) isolieren. Man kann sie kultivieren und in der Zellkultur in unterschiedliche Zellen und Gewebe ausdifferenzieren. Die spezifische funktionale Differenzierung lässt sich durch Aktivierung bzw. Unterdrückung von Genen aktiv steuern. Zudem sind ausdifferenzierte MSC in der Lage, sich in ein anderes Gewebe zu transformieren und sich an neuartige Umgebungsbedingungen anzupassen. Signalgeber für diese Regenerations- und Wachstumsprozesse sind Zell-Zell-Kontakte und die Sekretion von Wachstumsfaktoren und Zytokinen.
    Die Knochenmasse, die Architektur und die Material-Eigenschaften des Knochens werden durch Osteoblasten, Osteozyten und Osteoklasten reguliert. Diese Zellen reagieren direkt oder indirekt auf mechanische Stimuli aus der Umgebung mit der Expression von Differenzierungsmarkern, mit Proliferation oder Freisetzung von bioaktiven Faktoren. Osteozyten sind wichtige Regulatoren für die Adaptation des Knochens an Veränderungen der mechanischen Umgebung. Mesenchymale Stammzellen, die im Knochenmark lokalisiert sind, können durch mechanische Stimulation in Osteoblasten und Chondrozyten, aber nicht in Adipozyten differenzieren.
    Bei Osteoporose sind häufig Signalwege gestört, die mit der Mechanotransduktion zusammenhängen, was man an den Hauptrisikofaktoren der Osteoporose ablesen kann. Östrogene wirken als Mechanosensitizer, so dass nach der Menopause die Gefahr der Dysadaptation steigt.
    Auch für die Erforschung und Behandlung der Sarkopenie (Muskelschwund) spielt die Erforschung der Mechanobiologie eine wichtige Rolle. Die Pathogenese der Sarkopenie ist bislang nicht vollständig geklärt. Anzunehmen ist eine multifaktoriellen Genese durch hormonelle und genetische Einflüsse, veränderte Ernährung und körperliche Immobilität. Zum Teil kann das muskuläre Defizit durch gezieltes Krafttraining kompensiert werden. Muskeln sind in ihrer Größe und Funktion stark von den Kräften abhängig, die auf sie wirken. Auch besteht über Myokine und Osteokine ein enger Austausch an Faktoren, über die diese Gewebe sich nach Stimulation gegenseitig beeinflussen können.

    FORMOsA
    Das Projekt FORMOsA wurde von 2014 bis 2017 durch die Bayerische Forschungsstiftung gefördert. Im Rahmen dieses Forschungsverbundes (Forschungsverbund Muskelschwund und Osteoporose als Folgen eingeschränkter Regeneration im Alter FORMOsA) wurden grundlagenwissenschaftliche und klinische Projekte zur Pathogenese und zur Therapie des Muskelschwundes und der resultierenden Osteoporose bearbeitet und entwickelt. Aus diesem Forschungsverbund entwickelte sich das Projekt Etablierung eines Zentrums für Bewegungsforschung am Lehrstuhl Orthopädie, das durch Mittel der Europäischen Strukturförderung EFRE unterstützt wird. Das Projekt FORMOsA war sehr erfolgreich und dokumentierte seine Arbeit durch eine ganze Reihe von Publikationen (s. unten). In einer abschließenden Meldung für die Öffentlichkeit wurde die Arbeit des Konsortiums kurz zusammengefasst  (Zur Pressemeldung der Abschlussbegutachtung: https://www.med.uni-wuerzburg.de/formosa/aktuelles/hervorragendes-ergebnis-der-abschlussbegutachtung-fuer-formosa-durch-die-bayerische-forschungsstiftung/).

    Zelluläre Bewegungsforschung
    Im Rahmen des Netzwerks für Bewegungsforschung sollen nun diese Ansätze weiterverfolgt werden. Muskelzellen werden unter verschiedenen Bedingungen mechanisch stimuliert und ihre Antwort darauf untersucht. Von besonderem Interesse wird dann der Vergleich zu Material aus sarkopenem Muskeln sein.
    Weiterhin werden Versuche mit mesenchymalen Stammzellen aus Knochengewebe durchgeführt. Hier wurde schon gezeigt, dass sich eine Antwort auf mechanische Beanspruchung durch bestimmte Faktoren modulieren lässt. Ein besonderer Fokus liegt nun auf der Ausweitung auf Zellen aus Osteoporose-Patienten.
    Wie wichtig die Interaktion Muskel-Knochen ist, wurde schon in mehreren in vivo Studien gezeigt. Wir möchten nun in vitro die genauen optimalen Bedingungen für die Freisetzung stimulierender Faktoren und Muskel und in Knochen identifizieren. Über die Aufklärung der beteiligten Signalwege können Ansatzpunkte für eventuelle therapeutische Interventionen gefunden werden.

    • Ziouti F, Ebert R, Rummler M, Krug M, Müller-Deubert S, Lüdemann M, Jakob F, Willie BM, Jundt F. NOTCH Signaling Is Activated through Mechanical Strain in Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stromal Cells. Stem Cells Int. 2019 Feb 26;2019:5150634. doi: 10.1155/2019/5150634. eCollection 2019.
    • Herrmann M, Jakob F. Bone Marrow Niches for Skeletal Progenitor Cells and their Inhabitants in Health and Disease. Curr Stem Cell Res Ther. 2019 Jan 23. doi: 10.2174/1574888X14666190123161447. [Epub ahead of print]
    • Ramani-Mohan RK, Schwedhelm I, Finne-Wistrand A, Krug M, Schwarz T, Jakob F, Walles H, Hansmann J. Deformation strain is the main physical driver for skeletal precursors to undergo osteogenesis in earlier stages of osteogenic cell maturation. J Tissue Eng Regen Med. 2018 Mar;12(3):e1474-e1479. doi: 10.1002/term.2565. Epub 2017 Nov 10.
    • Braun AC, Gutmann M, Ebert R, Jakob F, Gieseler H, Lühmann T, Meinel L. Matrix Metalloproteinase Responsive Delivery of Myostatin Inhibitors. Pharm Res. 2017 Jan;34(1):58-72. doi: 10.1007/s11095-016-2038-6. Epub 2016 Sep 14. PubMed PMID: 27628627.
    • Müller-Deubert S, Seefried L, Krug M, Jakob F, Ebert R. Epidermal growth factor as a mechanosensitizer in human bone marrow stromal cells. Stem Cell Res. 2017 Aug 18;24:69-76. doi: 10.1016/j.scr.2017.08.012. [Epub ahead of print]
    • Seefried L, Müller-Deubert S, Krug M, Youssef A, Schütze N, Ignatius A, Jakob F, Ebert R. Dissection of mechanoresponse elements in promoter sites of the mechanoresponsive CYR61 gene. Exp Cell Res. 2017 May 15;354(2):103-111. doi: 10.1016/j.yexcr.2017.03.031. Epub 2017 Mar 16.
    • Seefried L1, Mueller-Deubert S, Schwarz T, Lind T, Mentrup B, Kober M, Docheva D, Liedert A, Kassem M, Ignatius A, Schieker M, Claes L, Wilke W, Jakob F, Ebert R. A small scale cell culture system to analyze mechanobiology using reporter gene constructs and polyurethane dishes Eur Cell Mater. 2010 Dec 10;20:344-55.

    • 09.11.2016 Artikel in „Main Echo“: Damit die Kraft nicht nachlässt - Muskelschwund: EU unterstützt »Netzwerk für Bewegungsforschung«
    • 26.07.2016 Fernsehbericht in Abendschau des Bayerischen Rundfunks
    • 13.04.2016 Artikel in der „Main Post“:  Geld für Kooperationen - Uni bekommt EU-Fördermittel