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    Lehrstuhl für Orthopädie

    IZKF Projekt - Chromatin modifizierende Faktoren und Osteoporose


    Titel
    Die Rolle Chromatin modifizierender Faktoren bei der Entstehung von alters-assoziierten Erkrankungen wie Osteoporose und Krebs


    Mitarbeiterinnen im Projekt
    Prof. Dr. rer. nat. Regina Ebert
    Katharina Fuchs
    M.Sc. Andrea Nicklas


    Projektleitung
    Prof. Dr. med. Matthias Becker
    Prof. Dr. med. Franz Jakob



    Dieses Projekt ist eine Gemeinschaftsprojekt zwischen dem Orthopädischen Zentrum für Muskuloskelettale Forschung und der Arbeitsgruppe Prof. Albrecht Müller / Dr. Matthias Becker  im ZEMM


    Die alters-assoziierte Änderung der Chromatinstruktur und die daraus resultierende Veränderung ablesbarer Genexpressionsmuster ist eine wichtige Ursache des Alterns und der  Entstehung assoziierter Krankheiten wie z.B. Osteoporose, Arteriosklerose und Krebs. Die Chromatinregulatoren Polycomb group Protein BMI1 und Lymphocyte specific helicase (LSH/HELLS/SMARCA6/PASG) sind von zentraler Bedeutung für die regulierte Modifikation von Chromatinstrukturen. Durch Genablationsstudien konnte gezeigt werden, dass beide Faktoren eine bedeutende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Knochenhomöostase und bei der Induktion von Seneszenz spielen. Daher stellen diese Faktoren attraktive Ziele für neue Ansätze der Behandlung altersassoziierter Krankheiten dar. BMI1 und LSH sind zentrale Bestandteile von fail-safe-Programmen wie der replikativen Seneszenz, die die Gefahr der Entstehung von Tumoren vermindern. Im vorliegenden Antrag folgen wir der Arbeitshypothese, dass Chromatin-modulierende Faktoren für eine therapeutische  Rekonstitution der Regeneration alternder Gewebe aktivierbar sind, ohne dass dafür die Wirksamkeit von fail-safe-Programmen zur Vermeidung von Tumorentstehung aufs Spiel gesetzt wird. Das vorliegende Projekt hat zum Ziel, durch Modulation der Expression der Chromatinfaktoren BMI1 bzw. LSH in transgenen Tiermodellen und in primären humanen mesenchymalen Stammzellen das therapeutische Potential dieser Faktoren und der nachgeschalteten Signalkaskaden zu untersuchen. Die Gefahr der Tumorentstehung durch Modulation der Bmi1- bzw. Lsh-Expression soll dabei kritisch evaluiert werden. Diese Arbeiten sind relevante Forschungsarbeiten zur Safety und zu Fragen der Risiken der Induktion von Regeneration im Rahmen von in situ und ex vivo Tissue Engineering und Transplantation beim älteren Menschen. Wir erwarten neue Erkenntnisse über die Prinzipien zellulärer Alterung und degenerativer Erkrankungen und bei Bestätigung der Arbeitshypothese eine hervorragende Grundlage für die Ausweitung dieser Forschung in ein Drittmittel-gefördertes Netzwerk.

    www.izkf.uk-wuerzburg.de/neu/forschung/schwerpunkte/projektbereich-d/d-256.html


    Publikationen

    • Becker M, Potapenko T, Niklaus A, Bieback K, Ho AD, Müller AM. Polycomb Protein BMI1 Regulates Osteogenic Differentiation of Human Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells Downstream of GSK3. Stem Cells Dev. 2016 Jun 15;25(12):922-33. doi: 10.1089/scd.2015.0277. Epub 2016 May 19.