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    Lehrstuhl für Orthopädie

    BMBF-Projekt "Autoloop"

    Sehnenentzündung mit Fokus auf die Achillessehne
    Die Achilles Sehne überspannt zwei Gelenke und verbindet den Wadenmuskel (Musculus gastrognemius und soleus) mit der Ferse. Die geringe Blutversorgung und die auf dieser Sehne lastenden Kräfte, insbesondere auch bei sportlicher Belastung, geben dem Entstehen von Mikrotraumata Vorschub mit nachfolgender Entzündung. Während z.B. des Rennens lasten Kräfte auf der Achillessehne, die das 8-fache des eigenen Körpergewichtes erreichen und diese Überbelastungen fördern Sehnenverletzung. Die zunehmende Prävalenz solcher Verletzungen und Entzündungen ist auch auf sich verändernde Freizeitaktivitäten zurückzuführen, annähernd 10% aller Läufer sind von einer Entzündung der Sehne betroffen (Mazzone and McCue, 2002). Eine auftretende Tendinopathie wird oft konventionell behandelt, gegebenenfalls mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) – der Patient kann in vielen Fällen von seinen Symptomen über mehrere Monate nicht befreit werden, und über 56% aller Läufer stellen ihre sportlichen Aktivitäten vollständig ein (Mazzone and McCue, 2002). Problematisch und zu vermeiden ist die Bildung von Kalkdepots z.B. Hydroxyapatit oder Calciumpyrophosphatdihydrat (selten Natriummonourat). Insbesondere bei chronischen Tendinitiden oder ausbleibender Resorption bestehender Depots ist im Falle der Achillessehne eine operative Entfernung schwierig. Um die Entzündung zu beherrschen werden Glucocorticoide direkt in die Sehne verabreicht, allerdings sind die Nebenwirkungen auf den ohnehin schon zögerlichen Reparaturprozess gegen den vermeintlichen Nutzen schlecht zu bewerten und Rückfälle sind außerdem häufig. Es ist auch nicht klar, wie ein entzündlicher Prozess überhaupt zu bewerten ist, denn dieser kann einerseits Voraussetzung für die Heilung sein oder den fortschreitenden destruktiven Prozess unterhalten.

    Das therapeutische Ziel mit innovativen Prinzipien
    Wahrscheinlich ist allerdings, dass die Aktivierung des Innate Immunsystems in der initialen Phase der Heilung von Vorteil ist, während ein Übergang in einen chronischen Prozess, der sich selbst unterhält, das Wesen der degenerativen Erkrankung darstellt und eine Heilung behindert. Die Unterbrechung des selbstunterhaltenden Circulus Vitiosus ist daher ein sinnvoller Therapieansatz. Hier setzt unser zu untersuchender pharmakologischer Ansatz an, der ein Fortschreiten der Erkrankung verhindert oder zumindest vermindert, aber akzeptable Nebenwirkungen aufweist. Dabei wird folgender Sachverhalt ausgenutzt. In der Situation chronischer entzündlicher Reaktion kommt es zu einer Überregulation von proinflammatorischen Zytokinen, insbesondere auch von Interleukin-1 beta (IL-1β). Es sind diese Prozesse, die zu einer Anreicherung von Proteasen im betroffenen Gewebe führen, dessen Struktur schwächen und dann das Risiko einer Ruptur erhöhen (Langberg et al., 1999). In Makrophagen wurde gezeigt, dass verschiedene Partikel und Kristalle das sogenannte ‚Nod like receptor protein‘ NLRP3 aktivieren, welches mit einem Bindepartner (dem ‚adaptor molecule ASC‘) einen sogenannten Inflammasom Komplex bildet (Bonner, 2007), welcher wiederum die Aktivität von Caspase-1 kontrolliert. Caspase-1 schneidet das inaktive pro- IL-1β in das aktive und sekretierte IL-1β (Bauernfeind et al., 2009). Aus diesem Grunde ist die Behandlung von durch Makrophagen getriebenen Kristallopathien mit Antikörpern gegen IL-1β bei betroffenen Sehnen vielversprechend.

    Unsere Vorleistungen und unsere Ziele
    Wir haben in Vorarbeiten Stammzellen / Vorläuferzellen von Sehnen und Bändern untersucht und die Differenzierung von Sehnenzellen sowie die differentielle Genexpression bei der degenerativen Achillessehnen-Tendinopathie des Menschen untersucht (Haddad-Weber et al., 2010, Steinert et al. 2011 und 2012, Kohler et al. 2013 und Jakob et al. 2012). Die für die Regeneration benötigten mesenchymalen Vorläuferzellen zeigten bei der chronischen Entzündung ein deutlich vermindertes Regenerationspotential, dargestellt in verminderter Proliferationsrate, verlangsamter und verkürzter Migration und einem steiferen Aktinskelett, das einen verminderten Turnover aufwies (Kohler et al., 2013). Dieses Verhalten deutet darauf hin, dass wie in der Literatur mehrfach beschrieben, auch bei der Heilung der degenerativen Sehnenerkrankung ein Potential für die Verbesserung der Regenerationskapazität durch den Wachstumsfaktor IGF-1 zu erwarten ist. Des Weiteren hat unsere Arbeitsgruppe Erfahrung mit der Charakterisierung von Stammzellen aus verschiedenen Geweben abgeleitet von Sehnen, Bändern, Knochenmark und Bursae (Steinert et al., 2011 und unveröffentlichte Ergebnisse). Die bisher gefundenen Prinzipien der Pathophysiologie bei degenerativen Erkrankungen beinhalten hiernach die beschriebenen Defizite der Regenerationsfähigkeit und die vermehrte Expression von Hemmstoffen der Regeneration.




    Die putativen Therapeutika – Rational und Einsatz bei der Tendinopathie
    Unter Nutzung der Prinzipien der Click-Chemie zur ortsspezifischen Aktivierung und Freisetzung der Wirkstoffe werden wir antientzündliche und Wachstums-fördernde Faktoren in unsere Prüfung einbeziehen. Die Firma Novartis hat eine Marktzulassung für den IL-1β Antikörper Canakinumab (Ilaris), unter anderem in der seltenen Erkrankung Muckle-Wells Syndrom aber auch in wesentlich größeren Indikationen wie der Gicht. Diesen werden wir in die Experimente mit einbeziehen. Als Wachstumsfaktor wird IGF-1 zum Einsatz kommen.
    Das Arzneifreisetzungssystem erhält das Orthopädische Zentrum für Muskuloskelettale Forschung  als Projektpartner des BMBF Projektes durch die anderen Partner. Unser dort zu fördernder Verbund hat die notwendigen Expertisen zur Herstellung derartiger Gele inklusive der MMP-responsiven Elemente (Universität Würzburg, Pharmazie), zur Formulierung von Antikörpern und deren Charakterisierung (Universität Würzburg, Pharmazie) aber auch zur Bewertung der immunologischen Eigenschaften des Gesamtsystems (Fraunhofer IGB, Stuttgart). Die Firma Novartis unterstützt das Projekt aus der Orthopädie durch eine zusätzliche bilaterale Förder-Vereinbarung mit der Universität Würzburg.

    Literaturzitate:

    • Steinert AF, Rackwitz L, Gilbert F, Nöth U, Tuan RS. Concise review: the clinical application of mesenchymal stem cells for musculoskeletal regeneration: current status and perspectives. Stem Cells Transl Med. 2012 Mar;1(3):237-47. doi: 10.5966/sctm.2011-0036. Epub 2012 Feb 22. Review.
    • Steinert AF, Kunz M, Prager P, Barthel T, Jakob F, Nöth U, Murray MM, Evans CH, Porter RM. Mesenchymal stem cell characteristics of human anterior cruciate ligament outgrowth cells. Tissue Eng Part A. 2011 May;17(9-10):1375-88. doi: 10.1089/ten.TEA.2010.0413. Epub 2011 Mar 8.
    • Haddad-Weber M, Prager P, Kunz M, Seefried L, Jakob F, Murray MM, Evans CH, Nöth U, Steinert AF. BMP12 and BMP13 gene transfer induce ligamentogenic differentiation in mesenchymal progenitor and anterior cruciate ligament cells. Cytotherapy. 2010 Jul;12(4):505-13. doi: 10.3109/14653241003709652.
    • Kohler J, Popov C, Klotz B, Alberton P, Prall WC, Haasters F, Müller-Deubert S, Ebert R, Klein-Hitpass L, Jakob F, Schieker M, Docheva D. Uncovering the cellular and molecular changes in tendon stem/progenitor cells attributed to tendon aging and degeneration. Aging Cell. 2013 Dec;12(6):988-99. doi: 10.1111/acel.12124. Epub 2013 Jul 22.
    • Jakob F, Ebert R, Rudert M, Nöth U, Walles H, Docheva D, Schieker M, Meinel L, Groll J. In situ guided tissue regeneration in musculoskeletal diseases and aging : Implementing pathology into tailored tissue engineering strategies. Cell Tissue Res. 2012 Mar;347(3):725-35. doi: 10.1007/s00441-011-1237-z. Epub 2011 Oct 20. Review.