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Intern
    Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung

    Neue Kollegiaten

    Geförderte TWINSIGHT-Kollegiaten

    Mit Programmstart am 01. Oktober 2010 wurden die ersten zwei Teilnehmerinnen und Teilnehmer in das von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung geförderte Clinician Scientist-Programm TWINSIGHT aufgenommen. Gemeinsam mit den Teilnehmerinnen und Teilnehmern der übrigen Clinician Scientist-Programme am Standort erwecken sie die Dachstruktur, das Integrative Clinician Scientist College  zum Leben.

    2020-2023

    Analyse des Immunpeptidoms zur Identifikation kryptischer Neoantigene im Merkelzellkarzinom

     

    Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein hochmaligner Tumor, dessen Pathogenese mit UV-Strahlung und – in ca. 80% der Fälle – mit dem onkogenen Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) assoziiert ist. Molekulare Unterschiede in Bezug auf den Virus-Status konnten bereits identifiziert werden. Das sehr gute Ansprechen des MCC auf eine Immuntherapie lässt auf ein hohes immunogenes Profil, insbesondere durch Tumor-präsentierende Antigene (virale Peptide und mutationsbedingte Neoantigene), schließen. Eine Assoziation von Mutationslast/Virusstatus mit dem Nutzen von PD-1 Blockern gibt es nach aktuellem Stand der Forschung im MCC nicht.

    Im Rahmen dieses Projektes soll geklärt werden, in wie fern Mutationslast/Virusstatus das tatsächliche Immunpeptidom (MHC-präsentierte Peptide) beeinflussen. Auch sollen neue Tumorantigene zu therapeutischen Zwecken definiert werden. Etablierte MCC-Zelllinien aus MCPyV-positiven und -negativen Tumorzellen sowie Patientenproben sollen in Bezug auf die MHC-Klasse-I-präsentierten Antigene untersucht werden. Nach Immunpräzipitation und Separation der jeweiligen HLA/Peptid-Komplexe, schließen sich massenspektrometrische und bioinformatische Analysen an, um potentiell relevante Peptide/Neoantigene zu identifizieren. Im Fokus stehen insbesondere sog. kryptische Peptide (ohne Annotierung in Proteinatlanten), die durch Transkription von intergenischen/intronischen DNA-Bereichen oder fehlerhafter Translation entstehen. Anschließend erfolgt die Immunogenitätsprüfung durch in vitro-Sensitivierung von PBMCs mit den zuvor identifizierten und synthetisch hergestellten Peptiden. Basierend auf den vordokumentierten, MCPyV-Status-abhängigen, strukturellen Unterschiede des MCC gilt es, diese innerhalb der verwendeten Zelllinien näher zu untersuchen und zu bestätigen.

     

    Immuntherapien (Anti-PD1- und Anti-CTLA4-Antikörper) und die zielgerichtete Therapie (BRAF- und MEK-Inhibitoren) haben die Behandlung des metastasierten Melanoms im letzten Jahrzehnt revolutioniert. Nichtsdestotrotz zeigen sich in einem erheblichen Teil der behandelten Patienten im Verlauf Therapieresistenzen oder gar ein primäres Therapieversagen. Die Identifikation eines möglichen Resistenzmechanismus im Zusammenhang mit einer Anti-PD-1-gerichteten Immuntherapie oder einer zielgerichteten Therapie soll das erste Ziel dieses Forschungsprojekts sein. Im Rahmen von Voruntersuchungen der AG Meierjohann konnte eine möglicherweise therapierelevante Aktivität von Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) im Melanom nachgewiesen werden. Der durch Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)-regulierte Transkriptionsfaktor NRF2 gilt als Regulator der zellulären Stressantwort und wurde bereits mit Therapieresistenzen gegenüber Chemotherapien und EGFR-Inhibitoren in Verbindung gebracht. Das zweite Ziel ist der Nachweis von targetierbaren Oberflächenantigenen auf Melanomzellen (z.B. Her2/neu), für die bereits Medikamente in anderem Kontext zugelassen sind, mittels der von der AG M. Sauer entwickelten Super-Resolution-Mikroskopie (dSTORM). Langfristig soll dieses Projekt die Erforschung möglicher Kombinationsregime aus Anti-PD-1-Antikörpern und bereits zugelassenen zielgerichteten Onkologika im malignen Melanom vorantreiben und die klinische Anwendung nach Evaluation in eigenen Studien ermöglichen.