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Deutsch Intern
    Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung

    UNION CVD-Clinician Scientists

    Geförderte UNION CVD-Clinician Scientists

    Mit Programmstart am 01. April 2019 wurden die ersten sechs Teilnehmerinnen und Teilnehmer in das DFG-geförderte Clinician Scientist-Programm aufgenommen. In den kommenden Jahren ist geplant, weiterhin jeweils bis zu sechs Teilnehmerinnen und Teilnehmer in das Programm zu integrieren, sodass sich in Summe dauerhaft eine Gruppe von 18 Clinician Scientists in der Förderung des Programms befindet. Gemeinsam mit den Teilnehmerinnen und Teilnehmern der übrigen Clinician Scientist-Programme am Standort erwecken sie die Dachstruktur, das Integrative Clinician Scientist College  zum Leben.

    2019 - 2022

    Translationale Natrium-Bildgebung bei kardiovaskulären Erkrankungen

     

    Bidirektionale Interaktionen zwischen Herz und Hirn bei Akutpatienten mit schwerem ischämischem Schlaganfall

    Allein in Deutschland erleiden pro Jahr mehr als 220.000 Menschen einen ischämischen Schlaganfall, der mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Das übergeordnete Ziel des interdisziplinär geplanten Projektantrags ist ein verbessertes pathophysiologisches Verständnis der bidirektionalen Interaktionen zwischen Herz und Hirn in der Akutphase eines klinisch schweren ischämischen Schlaganfalls. Besondere Berücksichtigung findet dabei die Relevanz der kardialen Funktion für die für ein gutes funktionelles Outcome essentielle zerebrale Kollateralisation bei intrakraniellen Gefäßverschluss, die Bedeutung der im Zuge einer mechanischen Rekanalisation erreichten zerebralen Reperfusion für die kardiale Funktion, sowie die Relevanz der Infarktlokalisation für die kardiale Funktion. Zudem soll anhand der nunmehr mittels eines Mikrokatheters in vivo möglichen Bestimmung der Thrombus-nahen Konzentration von rekombinantem Plasminogenaktivator (rt-PA) die Bedeutung der kardialen Funktion und zerebralen Kollateralisation für die Effektivität einer systemischen Thrombolyse beurteilt werden, die anhand von immunhistochemischen Untersuchungen des Thrombusmaterials auch in vitro untersucht werden soll. Hiermit wollen wir dazu beitragen, Schlaganfall-induzierte kardiale Komplikationen gezielt zu vermeiden und die noch immer eingeschränkte Effektivität der verfügbaren therapeutischen Optionen in der Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls weiter zu verbessern, z.B. durch individualisierte medikamentöse Interventionen.

    Die funktionelle Bedeutung des Inflammasoms nach zerebraler Ischamie der Maus

    Trotz erfolgreicher Rekanalisation entwickeln sich bei vielen Schlaganfallpatienten im Verlauf grose Hirninfarkte. Dies wird auf einen sogenannten Ischamie/Reperfusions (I/R)-Schaden zuruckgefuhrt, der fur alle Organsysteme beschrieben wurde. Bis heute sind die Ausloser und Effektormechanismen der diesem I/R-Schaden zugrundeliegenden thrombo-inflammatorischen Prozesse weitestgehend ungeklart. Inflammasome konnten die Verbindung zwischen lokalen ischamiebedingten Stresssignalen und der Initiierung von Entzundungsreaktionen herstellen, allerdings ist der Einfluss des Inflammasoms bei der akuten Ischamie erst in Ansatzen erforscht. Daruber hinaus ist unbekannt, inwieweit eine Inflammasom-Blockade bereits wahrend der primaren Gefasokklusion die Ischamietoleranz und damit das Outcome nach erfolgreicher Rekanalisation verbessert. Diese Fragen sollen tierexperimentell am transienten Mediaokklusionsmodell der Maus unter Einsatz von etablierten Inflammasom-Inhibitoren untersucht werden. Dabei liegt der Fokus auf der Analyse des neuronalen Zelltods, der postischamischen Entzundungsreaktion und der Funktion der Blut-Hirn-Schranke nach Variation der primaren Gefasverschlusszeiten entsprechend dem klinischen Alltag. Dieses Projekt an der Schnittstelle zwischen Immunologie und Schlaganfall soll einen vertieften Einstieg in die tierexperimentelle Forschung mit Erwerb der erforderlichen Laborfertigkeiten ermoglichen und soll als Fundament fur den Aufbau eines eigenstandigen Forschungsgebiet als Grundlage fur eine angestrebte Habilitation im Fach Neurologie dienen. Es ist komplementar zu meinen klinischen Schwerpunkten im Bereich der vaskularen Medizin und der Neuroimmunologie. Die exemplarischen Untersuchungen am Schlaganfallmodell lassen mittelfristig Ruckschlusse auf andere vaskulare Erkrankungen erwarten.

    Randomisierte Evaluation der Natrium-Dialysat-Konzentration in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse (RESOLVE)

    Hintergrund und Zielsetzung: Schätzungen zufolge wird sich die Anzahl der chronischen Hämodialysepatienten bei steigender Inzidenz der chronischen Niereninsuffizienz bis 2030 weltweit verdoppeln. Entgegen der Allgemeinbevölkerung führt der plötzliche Herztod in einem Viertel der Fälle von Hämodialysepatienten zum Tod. Diesem treten die linksventrikuläre Hypertrophie und die arterielle Gefäßsteifigkeit, bedingt durch Natriumretention, und Überwässerung, ein häufiges Problem bei Hämodialysepatienten, voran. Assoziationen zwischen Serumnatrium und dem Patientenüberleben sind heterogen, sodass die Einstellung der Standard Natriumkonzentration im Dialysat abhängig von lokaler Praxis schwankt. Während die einen eine rapide Reduktion empfehlen, entgegnen Andere die gängige Praxis zu erhalten. Die RESOLVE Studie soll klären, ob die Reduktion der Standard-Dialysat-Natriumkonzentration von 140 mmol/l auf 137 mmol/l schwere kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle bei erwachsenen Hämodialysepatienten verringert.
    Studiendesign: Pragmatische, cluster-randomisierte Open-Label-Studie mit Randomisierung ganzer Hämodialysezentren. Die Einwilligung erfolgt nach dem waiver-of-consent Prinzip, d. h. nach Einwilligung des Zentrumsleiters und Aufnahme in die Studie wird jeder einzelne Patient aufgeklärt informiert und scheidet bei Ablehnung aus.
    Teilnehmende: Zehn Hämodialysezentren mit ca. 800 Erwachsenen (≥ 18 Jahre), chronischen Hämodialysepatienten.
    Intervention: Clusterrandomisierung eines gesamten Dialysezentrums (mit mind. 90% der erfolgten Dialysen) zu einer Standard-Dialysat-Natrium-Konzentration von 137 mmol/l, versus 140 mmol/l in der Kontrollgruppe.
    Endpunktsetzung und statistische Methodik: Die deutsche Studienpopulation ist ein Teil der internationalen RESOLVE Kohorte. Der primäre Endpunkt ist ein Sicherheits- und Wirksamkeitsendpunkt, definiert als das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Hospitalisierung wegen Herzinfarkt und Schlaganfall, Koronararterien- oder zerebrovaskuläre Revaskularisation) und Tod jeglicher Ursache. Sekundäre Endpunkte beinhalten: schwere kardiovaskuläre Ereignisse (oben definiert), Todesfälle und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, sowie Aufschlüsselung der einzelnen Komponenten des primären Endpunktes. Die internationale Studie ist endpoint-driven und wird beendet, wenn in der gesamten Studienpopulation, bestehend aus den Kohorten aus Australien, Neuseeland, China, Indien, Brasilien, Kanada, und Deutschland 26.910 Ereignisse aufgetreten sind (26909 Endpunktereignissen sind der Schwellenwert um mit 90% Power eine Reduktion des primären Endpunkts um 10% zu erreichen). Es wird erwartet, dass die Gesamtstudiendauer länderübergreifend 5 bis 6 Jahre beträgt. Clusteranalyse nach Intention-to-treat von allen randomisierten Dialysepatienten eines teilnehmenden Zentrums begonnen mit der 1. Dialysebehandlung bis zum Tod des Patienten, der Transplantation, Transfer in Peritonealdalyse, Zentrumswechsel oder Studienende.

    Stimulation regulatorischer T-Zellen als translationaler Therapieansatz im Großtiermodell des Myokardinfarktes

    Der mit einem Myokardinfarkt verbundene Gewebeschaden führt zur einer lokalen Entzündungsreaktion. Makrophagen sind dabei zentrale Effektorzellen im Rahmen des ablaufenden Heilungsprozesses. Ihre phänotypische Polarisierung wird unter anderem durch aktivierte regulatorische CD4+ T-Zellen (Treg), die in das Myokard einwandern, beeinflusst.
    Im Mausmodell verbessert die gezielte Treg-Aktivierung mit superagonistischen Antikörpern gegen das kostimulatorische Molekül CD28 (CD28SA) das Überleben nach Myokardinfarkt, indem vor allem Ventrikelrupturen verhindert werden. Auch wird die linksventrikuläre Dilatation reduziert. Beides beruht darauf, dass die Makrophagen im betroffenen Gewebe unter dem Einfluss aktivierter Treg verstärkt einen reparativen Phänotyp annehmen, was die rasche Ausbildung einer stabilen Narbe fördert.
    Beim Menschen bestimmen jedoch eher maligne Rhythmusereignisse und ungünstige Gewebeumbauvorgänge, die zu Herzinsuffizienz führen können, die Prognose nach Myokardinfarkt. Um das therapeutische Potenzial des oben genannten Ansatzes im Sinne einer Translation konsequent weiter zu erproben, sind in einem nächsten Schritt Großtierexperimente erforderlich.
    Daher wird nun in einem Schweinemodell des Myokardinfarktes die CD28SA-Applikation als Therapieoption untersucht, welche zu einer verbesserten Infarktheilung und einem reduzierten adversen Remodeling beitragen könnte. Nach der Charakterisierung der zeitlichen Kinetik der Immunzellinfiltration und -aktivierung im infarzierten Schweineherz ex vivo soll der Effekt von CD28SA auch am lebenden Tier evaluiert werden, etwa durch die Analyse funktioneller Parameter mittels Hochfeld-MRT-Bildgebung.

    Gemeinsame Endophänotypen psychischer und kardiovaskulärer Erkrankungen

    Kardiovaskuläre und psychische Erkrankungen sind zumeist multifaktorieller Genese mit Beteiligung von genetischen Risikofaktoren und Umweltbedingen. Häufige Komorbiditäten wie z.B. Depression bei Herzinsuffizienz oder Adipositas bei ADHS werfen die Frage nach einer gemeinsamen genetischen Grundlage auf. Die erbliche Veranlagung kann zur Ausbildung von Endophänotypen führen, die eine Mittelstellung zwischen ursächlichen Wirkkräften und klinischen Symptomen einnehmen. Gemeinsame Endophänotypen kardiovaskulärer und psychischer Erkrankungen können beispielsweise in Veränderungen der Stresshormonachse oder systemischen Entzündungsprozessen liegen. In diesem Projekt sollen verschiedene Genvarianten des Glukosetransportergens SLC2A3, und des Gens für den Signalrezeptor T-Cadherin CDH13, untersucht werden. Varianten beider Gene wurden in der Vergangenheit mit einer gestörten Organentwicklung und mit degenerativen Prozessen im Herzen und im ZNS in Verbindung gebracht. Hierzu sollen funktionelle Untersuchungen auf Zellkulturebene in neuronalen und kardialen Zellkulturmodellen aus iPSCs durchgeführt werden. Zudem sind auf kategorialer, psychometrischer und Bildgebungs- sowie elektrophysiologischer Ebene Assoziationsstudien geplant, in denen die funktionale Auswirkung von genetischen Varianten und Methylierungsmustern beider Gene auf verschiedene psychische und kardiovaskuläre Erkrankungen untersucht wird. Die Bearbeitung dieser Fragestellung verspricht, bessere Einblicke in das Zusammenspiel von Kreislauffunktion und zentralem Nervensystem zu gewinnen.

    2020 - 2023

    Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion – Determinanten und Charakteristika eines multifaktoriellen Syndroms

    Herzinsuffizienz (HI) ist ein häufiges, in der Prävalenz zunehmendes klinisches Syndrom mit hoher Morbidität und Mortalität. Man unterscheidet zwei Hauptformen der HI anhand der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF). Während für die HI mit reduzierter LVEF multiple symptomatisch und prognostisch wirksame Therapieoptionen zur Verfügung stehen, konnte bisher keine Prognose-verbessernde Therapie für Patienten mit HI bei erhaltener LVEF (HFpEF) gefunden werden. Dies liegt zum einen an der Heterogenität des Krankheitsbildes und der uneinheitlichen Diagnosepfade, zum anderen aber auch daran, dass der zugrundeliegende Pathomechanismus bisher nicht ausreichend verstanden ist. Im September 2019 wurde von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie ein tief differenzierter diagnostischer Algorithmus veröffentlicht (HF-PEFF Algorithmus), der nun die Chance bietet, die Diagnose der HFpEF einheitlich zu stellen und so vergleichbare Ergebnisse zu generieren.
    Ziel meines Forschungsprojektes ist es deshalb, das Krankheitsbild HFpEF von verschiedenen Seiten und zu verschiedenen Zeitpunkten während des Krankheitsverlaufs zu beleuchten. Dazu werde ich 1) die Inzidenz und Determinanten der Entstehung einer HFpEF in der Normalbevölkerung untersuchen, 2) Patienten mit akut dekompensierter HFpEF bildmorphologisch und metabolisch charakterisieren, um das Geschehen der akuten Dekompensation besser verstehen zu können, sowie 3) den Zusammenhang des Volumenstatus mit der myokardialen Funktion von Patienten mit HFpEF am Beispiel von Patienten während akuter kardialer Dekompensation vs. Nach Rekompensation, sowie modellhaft vor und nach Dialyse beschreiben. Diese Herangehensweise soll zu einem besseren Verständnis der Entstehung von HFpEF und die der Dekompensation zugrundeliegenden Pathophysiologie beitragen und ggf. Ansatzpunkte für Prävention und gezielten Therapieoptionen (targeted/personalized therapy) liefern.

     

    Primärer Hyperaldosteronimus – Wechselwirkungen von Steroidhormonen und Parathormon

    Der primäre Hyperaldosteronismus (PA) stellt die häufigste endokrine Ursache einer Hypertonie dar und ist mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko im Vergleich zu essentiellen Hypertonikern verbunden. Beim PA handelt es ich um eine autonome Sekretion von Aldosteron, die zur Entwicklung einer meist therapieresistenten Hypertonie führt. Kürzlich konnte neben der Produktion von Aldosteron bei Patienten mit PA auch eine relevante Cosekretion von Cortisol nachgewiesen werden, deren klinische Implikationen aktuell weitgehend unklar sind. Außerdem gibt es zunehmend Hinweise auf ein häufigeres Auftreten von primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit PA. Sowohl Patienten mit kontinuierlicher Übersekretion von Cortisol z. B. bei einem Cushing-Syndrom, als auch mit Hyperparathyreoidismus entwickeln nachgewiesenermaßen häufiger einen Hypertonus und eine Osteoporose. Daher soll zunächst der Beitrag von Cortisol-Cosekretion und Hyperparathyreoidismus im Hinblick auf die Blutdruckwerte und -einstellung bei PA untersucht werden. Während zwar die Expression des Mineralocorticoidrezeptors auf Osteoklasten, Osteoblasten und Osteozyten gezeigt werden konnte, gibt es nur wenige Studien zur Knochengesundheit bei Patienten mit PA. Daher soll nun der Knochenstoffwechsel bei Patienten mit PA genauer analysiert werden. Hierzu soll in einem ersten Schritt die Osteoporose- und Frakturhäufigkeit bei PA ermittelt werden. Parallel dazu soll eine systematische Messung verschiedener Knochenumbauparameter bei PA, ebenso wie die Messung der Knochendichte bei einer Subgruppe von Patienten im longitudinalen Verlauf erfolgen.
    Ziel des Projektes ist es, zu eruieren, ob und in welchem Ausmaß Patienten mit PA therapiebedürftige Veränderungen des Knochenstoffwechsels aufweisen.

    Optimierung der Perikardpunktion – Von der CT Planung bis zur ultraschallgesteuerten Punktion

    Hintergrund: Die Ursachen für die Entstehung von Perikardergüssen sind vielfältig. Ein Perikarderguss kann u.a. durch maligne Erkrankungen, durch Infektionen, durch inflammatorische Erkrankungen oder iatrogen (im Rahmen oder nach Eingriffen am Herzen) entstehen. Eine Perikardpunktion wird entweder als diagnostischer Eingriff zur Probengewinnung oder therapeutisch durchgeführt. Zu beachten ist, dass bei einer Perikardpunktion dem Herzen nahe liegende Organe wie beispielsweise die Lunge oder die Leber verletzt werden und so lebensbedrohliche Komplikationen entstehen können. Die Perikardpunktion kann zum einen „blind“ durchgeführt werden. Hierbei erfolgt die Ausrichtung der Stichrichtung ausschließlich anhand anatomischer Landmarken. Alternativ kann die Punktion mithilfe von Ultraschall erfolgen. Hierbei wird zwischen einer sonographisch gesteuerten und einer sonographisch gestützten Punktion unterschieden. Bei der sonographisch gesteuerten Punktion wird eine Nadelführung am Schallkopf verwendet. Dieses bietet den Vorteil, dass die Nadel unter ständiger sonographischer Darstellung in den Perikardbeutel vorgebracht wird. Bei der sonographisch gestützten Punktion wird zunächst die Stichrichtung mittels Ultraschall festgelegt und anschließend die Nadel entlang dieser Stichrichtung vorgebracht.Die Perikardpunktion ist ein Eingriff mit potentiell hohem Risiko, für dessen Durchführung in der Literatur eine Vielzahl an Empfehlungen beschrieben wurden, ohne dass die verschiedenen Methoden wissenschaftlich verglichen worden sind. Die Perikardpunktion ist ein etablierter medizinischer Eingriff, der jedoch nur unzureichend die Möglichkeiten der modernen Medizin berücksichtigt.

    Zielsetzung: Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, den Einfluss einer optimierten Methode der Perikardpunktion auf die Sicherheit und die Erfolgsquote zu evaluieren.Unsere Hypothese ist, dass die Durchführung einer ultraschallgesteuerten Punktionstechnik unter Verwendung einer Nadelführung der ultraschallgestützten Punktionstechnik in Hinblick auf die Sicherheit überlegen ist. Im Rahmen dieses Projektantrags ist die Durchführung einer multizentrischen Pilotstudie geplant.Nach Schulung der Ärzte ist eine Evaluation am Patienten geplant. Hierbei sollen insgesamt 186 Patienten eingeschlossen werden, bei denen die Indikation zur Perikardpunktion gestellt wurde. Diese Patienten sollen, randomisiert einer von zwei Gruppen zugewiesen werden. Bei Patienten, die der Interventionsgruppe zugeordnet werden, soll die optimierte Methodik der sonographisch gesteuerten Punktion durchgeführt werden. Bei Patienten der Kontrollgruppe soll die Perikardpunktion nach aktuellem Standard, sonographisch gestützt erfolgen.

    Kardiale und Neuronale Phänotypisierung von Trägern von 22q11.2 copy number variations

    Deletionen und Duplikationen im genomischen Bereich 22q11.2 sind mit ca. 1:3500 bzw. 1:1600 nach dem Down-Syndrom die häufigsten syndromverursachenden humanen Mutationen. Die Patienten stellen eine Hochrisikogruppe für die Entwicklung von u. a. kardiovaskulären und psychiatrischen Erkrankungen dar: Bis zu 80% betrifft eine kongenitale Herzfehlbildung, oft mit entsprechender kardiovaskulärer Folgemorbidität. Gleichzeitig tragen die Patienten eine hohe Veranlagung für die Entwicklung psychiatrischer Erkrankungen. So ist das Risiko an einer psychotischen Störung zu erkranken um ein 60faches erhöht und es sind Prävalenzen von Aufmerksamkeitsdefizit-/hyperaktivitätsstörungen (ADHS), affektiven und Angsterkrankungen von über 30% beschrieben. Bislang weitgehend unklar ist, wie die Veränderung im betroffenen Genabschnitt über zelluläre Prozesse, u.a. während der frühen Entwicklung, zum Phänotyp führen.
    Im vorgestellten Projekt wird in Zelllinien, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) von Patienten generiert werden, die kardiale und neuronale Entwicklung modelliert und eingehend charakterisiert. Dabei wird ein Vergleich gezogen mit Zelllinien, die von gesunden Probanden gewonnen wurden sowie mit Linien von kardiologischen und psychiatrischen Patienten ohne Deletion oder Duplikation in 22q11.2. Dadurch soll auch untersucht werden, ob bei unterschiedlicher genetischer Belastung gemeinsame Pathways zur Pathologie führen könnten.

     

    Prognostisch relevante Faktoren bei klinisch schwer betroffenen Schlaganfallpatienten

    Der Schlaganfall stellt weltweit eine der führenden Todesursachen sowie die häufigste Ursache für erworbene Behinderungen im Erwachsenenalter dar. Trotz erfolgreicher intravenöser und mechanischer Rekanalisation entwickeln sich bei vielen Schlaganfallpatienten im Verlauf große Hirninfarkte. Derzeit ist im individuellen Fall weitgehend unverstanden, welche Faktoren abseits einer Rekanalisation der zuvor verschlossenen hirnversorgenden Arterie(n) das klinische Outcome prädizieren. Ziel des interdisziplinären Projekts ist die Etablierung einer prospektiven Kohorte, um ein verbessertes Verständnis prognostisch, relevanter Faktoren und pathophysiologischer Mechanismen nach schwerem ischämischem Schlaganfall zu ermöglichen. Dabei sollen neben der Analyse von blut-basierten Biomarkern, die sich u.a. aus tierexperimentellen Untersuchungen ableiten, und der mittels Durchflusszytometrie charakterisierten Lymphozyten- und Thrombozytenaktivierung, die Prävalenz der systolischen und diastolischen Myokarddeformation sowie die Flussverhältnisse im linken Vorhof und Vorhofohr echokardiographisch mittels strain und blood speckle imaging untersucht werden, um die prädiktive Wertigkeit einzelner Faktoren für das Outcome nach Schlaganfall zu analysieren. Zudem sind vergleichende Analysen mit prospektiven Beobachtungsstudien geplant, die mit vergleichbarem methodischem Ansatz andere Patientenkollektive untersuchen, wie beispielsweise Patienten mit moderatem Schlaganfall-Schweregrad [SICFAIL, INSU Cor Studie] oder Probanden ohne Schlaganfall [STAAB Kohorte]. Die im Rahmen des Sonderforschungsbereichs Transregio 240 etablierten methodischen Standards sollen einen Vergleich zu Patienten mit akutem Myokardinfarkt ermöglichen, die derzeit am Partnerstandort Tübingen rekrutiert werden. Die geplanten multimodalen Analysen sollen bestenfalls Grundlage neuer therapeutischer Ansätze sein, um durch eine gezielte (medikamentöse) Intervention das Outcome nach ischämischem Schlaganfall zu verbessern.