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    Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung

    UNION CVD-Clinician Scientists

    Geförderte UNION CVD-Clinician Scientists

    Mit Programmstart am 01. April 2019 wurden die ersten sechs Teilnehmerinnen und Teilnehmer in das DFG-geförderte Clinician Scientist-Programm aufgenommen. In den kommenden Jahren ist geplant, weiterhin jeweils bis zu sechs Teilnehmerinnen und Teilnehmer in das Programm zu integrieren, sodass sich in Summe dauerhaft eine Gruppe von 18 Clinician Scientists in der Förderung des Programms befindet. Gemeinsam mit den Teilnehmerinnen und Teilnehmern der übrigen Clinician Scientist-Programme am Standort erwecken sie die Dachstruktur, das Integrative Clinician Scientist College  zum Leben.

    2019 - 2022

    Translationale Natrium-Bildgebung bei kardiovaskulären Erkrankungen

     

    Bidirektionale Interaktionen zwischen Herz und Hirn bei Akutpatienten mit schwerem ischämischem Schlaganfall

    Allein in Deutschland erleiden pro Jahr mehr als 220.000 Menschen einen ischämischen Schlaganfall, der mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Das übergeordnete Ziel des interdisziplinär geplanten Projektantrags ist ein verbessertes pathophysiologisches Verständnis der bidirektionalen Interaktionen zwischen Herz und Hirn in der Akutphase eines klinisch schweren ischämischen Schlaganfalls. Besondere Berücksichtigung findet dabei die Relevanz der kardialen Funktion für die für ein gutes funktionelles Outcome essentielle zerebrale Kollateralisation bei intrakraniellen Gefäßverschluss, die Bedeutung der im Zuge einer mechanischen Rekanalisation erreichten zerebralen Reperfusion für die kardiale Funktion, sowie die Relevanz der Infarktlokalisation für die kardiale Funktion. Zudem soll anhand der nunmehr mittels eines Mikrokatheters in vivo möglichen Bestimmung der Thrombus-nahen Konzentration von rekombinantem Plasminogenaktivator (rt-PA) die Bedeutung der kardialen Funktion und zerebralen Kollateralisation für die Effektivität einer systemischen Thrombolyse beurteilt werden, die anhand von immunhistochemischen Untersuchungen des Thrombusmaterials auch in vitro untersucht werden soll. Hiermit wollen wir dazu beitragen, Schlaganfall-induzierte kardiale Komplikationen gezielt zu vermeiden und die noch immer eingeschränkte Effektivität der verfügbaren therapeutischen Optionen in der Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls weiter zu verbessern, z.B. durch individualisierte medikamentöse Interventionen.

    Die funktionelle Bedeutung des Inflammasoms nach zerebraler Ischamie der Maus

    Trotz erfolgreicher Rekanalisation entwickeln sich bei vielen Schlaganfallpatienten im Verlauf grose Hirninfarkte. Dies wird auf einen sogenannten Ischamie/Reperfusions (I/R)-Schaden zuruckgefuhrt, der fur alle Organsysteme beschrieben wurde. Bis heute sind die Ausloser und Effektormechanismen der diesem I/R-Schaden zugrundeliegenden thrombo-inflammatorischen Prozesse weitestgehend ungeklart. Inflammasome konnten die Verbindung zwischen lokalen ischamiebedingten Stresssignalen und der Initiierung von Entzundungsreaktionen herstellen, allerdings ist der Einfluss des Inflammasoms bei der akuten Ischamie erst in Ansatzen erforscht. Daruber hinaus ist unbekannt, inwieweit eine Inflammasom-Blockade bereits wahrend der primaren Gefasokklusion die Ischamietoleranz und damit das Outcome nach erfolgreicher Rekanalisation verbessert. Diese Fragen sollen tierexperimentell am transienten Mediaokklusionsmodell der Maus unter Einsatz von etablierten Inflammasom-Inhibitoren untersucht werden. Dabei liegt der Fokus auf der Analyse des neuronalen Zelltods, der postischamischen Entzundungsreaktion und der Funktion der Blut-Hirn-Schranke nach Variation der primaren Gefasverschlusszeiten entsprechend dem klinischen Alltag. Dieses Projekt an der Schnittstelle zwischen Immunologie und Schlaganfall soll einen vertieften Einstieg in die tierexperimentelle Forschung mit Erwerb der erforderlichen Laborfertigkeiten ermoglichen und soll als Fundament fur den Aufbau eines eigenstandigen Forschungsgebiet als Grundlage fur eine angestrebte Habilitation im Fach Neurologie dienen. Es ist komplementar zu meinen klinischen Schwerpunkten im Bereich der vaskularen Medizin und der Neuroimmunologie. Die exemplarischen Untersuchungen am Schlaganfallmodell lassen mittelfristig Ruckschlusse auf andere vaskulare Erkrankungen erwarten.

    Randomisierte Evaluation der Natrium-Dialysat-Konzentration in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse (RESOLVE)

    Hintergrund und Zielsetzung: Schätzungen zufolge wird sich die Anzahl der chronischen Hämodialysepatienten bei steigender Inzidenz der chronischen Niereninsuffizienz bis 2030 weltweit verdoppeln. Entgegen der Allgemeinbevölkerung führt der plötzliche Herztod in einem Viertel der Fälle von Hämodialysepatienten zum Tod. Diesem treten die linksventrikuläre Hypertrophie und die arterielle Gefäßsteifigkeit, bedingt durch Natriumretention, und Überwässerung, ein häufiges Problem bei Hämodialysepatienten, voran. Assoziationen zwischen Serumnatrium und dem Patientenüberleben sind heterogen, sodass die Einstellung der Standard Natriumkonzentration im Dialysat abhängig von lokaler Praxis schwankt. Während die einen eine rapide Reduktion empfehlen, entgegnen Andere die gängige Praxis zu erhalten. Die RESOLVE Studie soll klären, ob die Reduktion der Standard-Dialysat-Natriumkonzentration von 140 mmol/l auf 137 mmol/l schwere kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle bei erwachsenen Hämodialysepatienten verringert.
    Studiendesign: Pragmatische, cluster-randomisierte Open-Label-Studie mit Randomisierung ganzer Hämodialysezentren. Die Einwilligung erfolgt nach dem waiver-of-consent Prinzip, d. h. nach Einwilligung des Zentrumsleiters und Aufnahme in die Studie wird jeder einzelne Patient aufgeklärt informiert und scheidet bei Ablehnung aus.
    Teilnehmende: Zehn Hämodialysezentren mit ca. 800 Erwachsenen (≥ 18 Jahre), chronischen Hämodialysepatienten.
    Intervention: Clusterrandomisierung eines gesamten Dialysezentrums (mit mind. 90% der erfolgten Dialysen) zu einer Standard-Dialysat-Natrium-Konzentration von 137 mmol/l, versus 140 mmol/l in der Kontrollgruppe.
    Endpunktsetzung und statistische Methodik: Die deutsche Studienpopulation ist ein Teil der internationalen RESOLVE Kohorte. Der primäre Endpunkt ist ein Sicherheits- und Wirksamkeitsendpunkt, definiert als das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Hospitalisierung wegen Herzinfarkt und Schlaganfall, Koronararterien- oder zerebrovaskuläre Revaskularisation) und Tod jeglicher Ursache. Sekundäre Endpunkte beinhalten: schwere kardiovaskuläre Ereignisse (oben definiert), Todesfälle und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, sowie Aufschlüsselung der einzelnen Komponenten des primären Endpunktes. Die internationale Studie ist endpoint-driven und wird beendet, wenn in der gesamten Studienpopulation, bestehend aus den Kohorten aus Australien, Neuseeland, China, Indien, Brasilien, Kanada, und Deutschland 26.910 Ereignisse aufgetreten sind (26909 Endpunktereignissen sind der Schwellenwert um mit 90% Power eine Reduktion des primären Endpunkts um 10% zu erreichen). Es wird erwartet, dass die Gesamtstudiendauer länderübergreifend 5 bis 6 Jahre beträgt. Clusteranalyse nach Intention-to-treat von allen randomisierten Dialysepatienten eines teilnehmenden Zentrums begonnen mit der 1. Dialysebehandlung bis zum Tod des Patienten, der Transplantation, Transfer in Peritonealdalyse, Zentrumswechsel oder Studienende.

    Stimulation regulatorischer T-Zellen als translationaler Therapieansatz im Großtiermodell des Myokardinfarktes

    Der mit einem Myokardinfarkt verbundene Gewebeschaden führt zur einer lokalen Entzündungsreaktion. Makrophagen sind dabei zentrale Effektorzellen im Rahmen des ablaufenden Heilungsprozesses. Ihre phänotypische Polarisierung wird unter anderem durch aktivierte regulatorische CD4+ T-Zellen (Treg), die in das Myokard einwandern, beeinflusst.
    Im Mausmodell verbessert die gezielte Treg-Aktivierung mit superagonistischen Antikörpern gegen das kostimulatorische Molekül CD28 (CD28SA) das Überleben nach Myokardinfarkt, indem vor allem Ventrikelrupturen verhindert werden. Auch wird die linksventrikuläre Dilatation reduziert. Beides beruht darauf, dass die Makrophagen im betroffenen Gewebe unter dem Einfluss aktivierter Treg verstärkt einen reparativen Phänotyp annehmen, was die rasche Ausbildung einer stabilen Narbe fördert.
    Beim Menschen bestimmen jedoch eher maligne Rhythmusereignisse und ungünstige Gewebeumbauvorgänge, die zu Herzinsuffizienz führen können, die Prognose nach Myokardinfarkt. Um das therapeutische Potenzial des oben genannten Ansatzes im Sinne einer Translation konsequent weiter zu erproben, sind in einem nächsten Schritt Großtierexperimente erforderlich.
    Daher wird nun in einem Schweinemodell des Myokardinfarktes die CD28SA-Applikation als Therapieoption untersucht, welche zu einer verbesserten Infarktheilung und einem reduzierten adversen Remodeling beitragen könnte. Nach der Charakterisierung der zeitlichen Kinetik der Immunzellinfiltration und -aktivierung im infarzierten Schweineherz ex vivo soll der Effekt von CD28SA auch am lebenden Tier evaluiert werden, etwa durch die Analyse funktioneller Parameter mittels Hochfeld-MRT-Bildgebung.

    Gemeinsame Endophänotypen psychischer und kardiovaskulärer Erkrankungen

    Kardiovaskuläre und psychische Erkrankungen sind zumeist multifaktorieller Genese mit Beteiligung von genetischen Risikofaktoren und Umweltbedingen. Häufige Komorbiditäten wie z.B. Depression bei Herzinsuffizienz oder Adipositas bei ADHS werfen die Frage nach einer gemeinsamen genetischen Grundlage auf. Die erbliche Veranlagung kann zur Ausbildung von Endophänotypen führen, die eine Mittelstellung zwischen ursächlichen Wirkkräften und klinischen Symptomen einnehmen. Gemeinsame Endophänotypen kardiovaskulärer und psychischer Erkrankungen können beispielsweise in Veränderungen der Stresshormonachse oder systemischen Entzündungsprozessen liegen. In diesem Projekt sollen verschiedene Genvarianten des Glukosetransportergens SLC2A3, und des Gens für den Signalrezeptor T-Cadherin CDH13, untersucht werden. Varianten beider Gene wurden in der Vergangenheit mit einer gestörten Organentwicklung und mit degenerativen Prozessen im Herzen und im ZNS in Verbindung gebracht. Hierzu sollen funktionelle Untersuchungen auf Zellkulturebene in neuronalen und kardialen Zellkulturmodellen aus iPSCs durchgeführt werden. Zudem sind auf kategorialer, psychometrischer und Bildgebungs- sowie elektrophysiologischer Ebene Assoziationsstudien geplant, in denen die funktionale Auswirkung von genetischen Varianten und Methylierungsmustern beider Gene auf verschiedene psychische und kardiovaskuläre Erkrankungen untersucht wird. Die Bearbeitung dieser Fragestellung verspricht, bessere Einblicke in das Zusammenspiel von Kreislauffunktion und zentralem Nervensystem zu gewinnen.